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Boyer, Jean Frédéric. Etude de l'influence des facteurs de risque traditionnels et de l'inflammation sur le risque cardiovasculaire de la polyarthrite rhumatoïde selon une approche épidémiologique et physiopathologique

Boyer, Jean Frédéric (2010) Etude de l'influence des facteurs de risque traditionnels et de l'inflammation sur le risque cardiovasculaire de la polyarthrite rhumatoïde selon une approche épidémiologique et physiopathologique.

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Résumé en francais

Introduction : Au cours de la polyarthrite rhumatoïde (PR), il existe une augmentation de la morbidité et de la mortalité d'origine cardiovasculaire CV. Ce sur-risque CV implique les facteurs de risques CV traditionnels et l'inflammation systémique qui pourrait constituer un facteur de risque indépendant. Certains traitements de la PR pourraient diminuer ce risque, notamment les anti-TNF. Objectifs : Nous avons choisi d'étudier le risque CV dans la PR selon une approche épidémiologique en évaluant la prévalence des facteurs de risque CV traditionnels. Nous avons par ailleurs suivi une approche physiopathologique en étudiant l'impact du TNF et des anti-TNF sur l'expression des récepteurs impliqués dans la captation (CD36) et l'efflux (ABCA1) du cholestérol par les monocytes. Méthodes : Pour notre approche épidémiologique nous avons d'abord effectué une méta-analyse des résultats des études cas-témoins ayant évalué la prévalence des facteurs de risque CV au cours de la PR, puis nous avons élaboré une étude cas-témoins évaluant la prévalence des facteurs de risque CV dans une cohorte française de rhumatismes inflammatoires débutants (ESPOIR) par comparaison à une cohorte issue de la population générale (MONICA). Pour notre approche épidémiologique nous avons étudié in vitro l'effet du TNF et d'un anti-TNF, l'adalimumab, sur l'expression de CD36 et d'ABCA1 par les monocytes humains. Nous avons par ailleurs étudié les mécanismes impliqués dans la régulation de CD36 et les conséquences de cette régulation sur la captation des LDL acétylés par les monocytes. Résultats : La méta-analyse à porté sur 2956 patients et 3713 contrôles. Dans cette étude il existait dans la population des patients atteints de PR, en comparaison aux témoins, une augmentation significative du tabagisme et du diabète, ainsi qu'une diminution du taux de HDL cholestérol, sans modification de la prévalence de l'hypertension ou de l'hypercholestérolémie. L'étude cas témoins a porté sur 609 patients et 1827 contrôles appariés sur l'âge et le sexe. Nous avons mis en évidence, après ajustement sur l'indice de masse corporelle, une faible diminution de la pression artérielle diastolique et de la glycémie, non associée à l'état inflammatoire. Une diminution significative du cholestérol total et de ses fractions HDL et LDL, associée au niveau inflammatoire, évaluée par le taux de CRP ou d'IL6, indépendamment du type de rhumatisme inflammatoire a été mise en évidence. Dans notre approche physiopathologique nous avons mis en évidence que le TNF inhibait de façon dose dépendante l'expression de CD36 en inhibant l'activation de PPAR gamma et que l'anti-TNF augmentait significativement l'expression de CD36 par un effet propre et en activant une NADPH oxydase. Nous avons par ailleurs mis en évidence que le TNF diminuait la captation des LDL par les monocytes et que l'anti-TNF l'augmentait. Nous n'avons pas mis en évidence de modification significative de l'expression d'ABCA1 par le TNF ou l'anti-TNF. Conclusions : Au cours de la PR il semble exister une modification de la prévalence de certains facteurs de risque CV traditionnels, en particulier au début de la maladie. Certains facteurs de risque , comme le tabagisme ou la baisse du HDL, pourraient contribuer à une augmentation du risque CV alors que d'autres, comme la baisse du LDL, pourraient contribuer à le diminuer. Ces modifications des facteurs de risque CV ne permettent pas à elles seules d'expliquer le sur-risque CV observé au cours de la PR, qui pourrait faire intervenir l'inflammation en tant que facteur de facteur de risque CV indépendant. Notre travail montre que le TNF et l'anti-TNF peuvent moduler l'expression des récepteurs impliqués dans le métabolisme du cholestérol par les monocytes, comme le CD36. Un contrôle optimal de l'inflammation pourrait contribuer à une diminution du sur-risque cardiovasculaire observé au cours de la PR.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Constantin, Arnaud
Davignon, Jean-Luc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Epidémiologie et analyses en santé publique, UMR 1027
Mots-clés libres :Polyarthrite rhumatoïde - Cardiovasculaire - Cholestérol - Facteur de risque - Cas-témoin - Anti-TNF - Monocytes - CD36
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Sep 2011 12:00