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Bertrand, Florie. Polarisation à la synapse immunologique de la machinerie sécrétoire des lymphocytes T : mécanismes moléculaires et impact sur la cellule présentatrice d'antigène

Bertrand, Florie (2010) Polarisation à la synapse immunologique de la machinerie sécrétoire des lymphocytes T : mécanismes moléculaires et impact sur la cellule présentatrice d'antigène.

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Résumé en francais

La rencontre entre un lymphocyte T (LT) et une cellule présentatrice d'antigène (CPA) induit la formation d'une aire spécialisée, à l'interface cellulaire, appelée synapse immunologique (SI) ainsi que la polarisation de la machinerie sécrétoire (MTOC et appareil de Golgi) du LT vers la CPA. Si ce phénomène de polarisation est bien caractérisé, ses mécanismes moléculaires et son impact sur l'activation de la CPA sont encore largement inconnus. Mon travail de thèse a contribué à fournir des réponses à ces deux questions. Tout d'abord, nous avons démontré que la protéine kinase C zeta (PKC zeta), une protéine ancestrale de polarisation, est rapidement activée au niveau de la SI dans des LT CD4+ interagissant avec des cellules dendritiques (DC) et que la fonctionnalité de la PKC zeta est requise pour la polarisation de la machinerie sécrétoire des LT. Cette activation synaptique de la PKC zeta se produit avec un faible seuil de stimulation. De plus, dans un LT interagissant avec plusieurs DC, elle a lieu à la SI formée avec la DC lui offrant la plus forte stimulation antigénique et recevant sa polarisation. Nous avons également établi que, bien que l'augmentation d'expression des molécules de maturation (CD40, CD54 et CD80) par les DC, ne nécessite pas la polarisation des LT, la sécrétion synaptique de CD40L et d'IFN-gamma est requise pour la production spécifique d'IL-12 par les DC. Nos résultats identifient la PKC zeta comme un élément clé de la polarisation de la machinerie sécrétoire des LT et apportent une base moléculaire pour l'activation dédiée des CPA. Dans une seconde étude préliminaire, nous avons pu montrer que, dans les LT CD8+ aussi, la PKC zeta est impliquée dans la polarisation à la SI de la machinerie sécrétoire et des stocks principaux de molécules lytiques vers les cellules cibles. Cependant, la fonctionnalité de la PKC zeta n'est pas requise pour leur capacité cytotoxique. Ces résultats sont surprenants et nous ont amené à l'hypothèse de la coexistence dans les CTL de deux voies de sécrétion : une majeure correspondant à la polarisation du stock principal de granules associés au MTOC et dépendante de la PKC zeta et une mineure basée sur la sécrétion de molécules lytiques de manière polarisée mais indépendamment de la polarisation du MTOC et de la PKC zeta. Cette étude est à approfondir dans le but de mieux définir les mécanismes moléculaires et le rôle fonctionnel de cette double voie de sécrétion des granules lytiques par les CTL humains.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Valitutti, Salvatore
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Synapse immunologique - Polarisation - PKC zeta - Activation des cellules dendritiques - Cytotoxicité
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Sep 2011 11:36