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Briot, Anaïs. Rôle de LEKTI dans le contrôle de l'inflammation allergique du syndrome de Netherton

Briot, Anaïs (2009) Rôle de LEKTI dans le contrôle de l'inflammation allergique du syndrome de Netherton.

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Résumé en francais

Le syndrome de Netherton (SN, OMIM 256500) est une génodermatose rare et sévère due à des mutations du gène SPINK5 codant l'inhibiteur de protéases LEKTI. LEKTI joue un rôle crucial dans la fonction de barrière cutanée via la régulation de protéases épidermiques dont les kallikréines (KLK) 5 et 7. En absence de LEKTI, l'hyperactivité des kallikréines entraine un détachement anormal de la couche cornée et une perte de la fonction de barrière cutanée. A l'aide de modèles murins et de kératinocytes de patients SN, nous avons démontré que l'épiderme dépourvu de LEKTI avait également la capacité intrinsèque de produire des cytokines pro-Th2, telle que TSLP, suite à l'activation de PAR2 par la KLK5. Les animaux dépourvus à la fois des gènes Spink5 et Par2 nous ont permis de confirmer l'importance de la cascade KLK5-PAR2 dans l'induction des messages pro-allergiques précoces indépendament des stimuli environnementaux et du système immunitaire adaptatif. Cependant, l'inactivation de cette voie ne rétablit pas la fonction de barrière et réverse partiellement le phénotype inflammatoire dans une peau adulte. Ces résultats ainsi que la présence constante de manifestations atopiques chez les patients SN sont en faveur d'un biais de la réponse immune vers une différenciation de type Th2. Ainsi une étude de la polarisation de la réponse lymphocytaire T a été initiée chez ces patients. L'ensemble de ces travaux souligne ainsi l'importance du contrôle des deux versants du SN : le défaut de barrière cutanée et l'induction de signaux pro-allergiques intrinsèque à l'épiderme. De plus, il identifie de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de cette maladie orpheline.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Hovnanian, Alain
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Maladie monogénique - Barrière cutanée - Syndrome de Netherton - Inflammation - Epiderme - Allergie - Protéases
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Sep 2011 15:28