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De Meester, Julie. Role of the Wiskott-Aldrich syndrome protein in human CD8+ T cell activation and effector function

De Meester, Julie (2011). Role of the Wiskott-Aldrich syndrome protein in human CD8+ T cell activation and effector function.

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Résumé en francais

La protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) est exprimée uniquement dans les cellules hémapoïetiques dans lesquelles elle régule la polymérisation de l’actine médiée par Arp2/3. L’absence d’expression de WASP ou une expression réduite est la cause du syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), caractérisé par de l’eczéma, une microthrombocytopénie et une déficience immunitaire sévère. Des défauts cellulaires ont été décrits dans une multitude de cellules. Cependant, la contribution relative de ces défauts au phénotype clinique reste en grande partie inconnue. Les patients avec une expression résiduelle de WASP, comme dans la thrombocytopénie liée à l’X (XLT), ont généralement des symptômes cliniques moins graves et ne développent pas de tumeurs malignes hématologiques. Jusqu’à aujourd’hui, la transplantation de moelle osseuse est la seule thérapie curative pour WAS. Cependant, un nouvel espoir se nourrit de la mise en œuvre de stratégies de thérapie génique, basée sur l’administration de cellules souches hématopoïétiques avec le gène corrigé, quand un donneur compatible n’est pas disponible. En raison de la susceptibilité accrue aux infections, maladies auto-immunes et tumeurs, nous avons pensé que les lymphocytes T CD8+ cytolytiques pourraient jouer un rôle dans le déficit immunitaire observé chez les patients WAS. Par conséquent, nous avons étudié le rôle de WASP dans ce sous-ensemble de lymphocytes T. Nous avons identifié des défauts dans la production de cytokines et la prolifération des cellules CD8+ T en réponse à une stimulation par des cellules présentatrices d’antigène. Ce défaut a toutefois été plus modéré que les défauts décrits en réponse à la stimulation avec des anticorps contre CD3 et CD28. En outre, la capacité cytolytique des cellules T CD8+ contre les cellules B transformées par EBV a été réduite, en particulier lorsque ces cellules B sont d’origine tumorale. Bien que les cellules T CD8+ de patients WAS expriment des niveaux normaux de molécules lytiques, la polarisation des granules lytiques vers les cellules cibles s’est avérée incomplète. La reconstitution de l’expression de WASP dans les cellules CD8+ T conduit à la correction du défaut lytique contre les cellules tumorales B, confirmant un rôle direct pour WASP dans la cytotoxicité médiée par les CTL. Une déficience de WASP du côté des APC semble agraver la cytotoxicité défectueuse médié par les CTL, en dépit d’une capacité activatoire normale. Nos données révèlent donc un rôle de WASP dans la régulation du seuil d’activation des lymphocytes T CD8+ et de la fonction lytique en réponse à une stimulation avec des APC. Le défaut d’activation et de fonction des lymphocytes T CD8+ pourrait contribuer à la déficience immunitaire sévère observée chez les patients WAS.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Dupré, Loic
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Cytotoxic T Cells - Immunodeficiency Diseases - Tumor Immunity
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Sep 2011 09:44