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Courtheoux, Thibault. Analyse et modélisation de la dynamique des chromosomes au cours de la ségrégation mitotique dans la levure à fission

Courtheoux, Thibault (2011) Analyse et modélisation de la dynamique des chromosomes au cours de la ségrégation mitotique dans la levure à fission.

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Résumé en francais

La ségrégation correcte des chromosomes est un élément essentiel dans le contrôle de la stabilité génomique chez les eucaryotes. Des défauts de ségrégation conduisent à l'apparition de cellules filles aneuploïdes (ie : nombre incorrect de chromosomes), pouvant ainsi être la cause des avortements spontanés ou entraîner des maladies génétiques comme la trisomie 21. L'aneuploïdie est fréquemment observée dans les tumeurs humaines et joue un rôle clef dans le développement et/ou la progression des cancers. Des études récentes suggèrent que les défauts d'attachements des chromosomes seraient la cause majeure des erreurs de ségrégation et de l'aneuploïdie. Les kinétochores (Kt), complexes multiprotéiques situés sur chaque chromosome répliqué, interagissent avec des microtubules (MTs) provenant de pôles opposés ce qui permettra leur séparation en anaphase. Lorsque tous les chromosomes sont bi-orientés, les protéines des points de contrôle mitotiques (Mad2, Bub1, Mad1 etc.) partent du kinétochore permettant la dégradation des cohésines, les chromosomes se séparent alors. Si un chromosome n’est pas correctement attaché, les protéines des points de contrôle persistent sur le Kt, empêchant la dégradation de la cohésine, on parle alors d'activation du point de contrôle. Très récemment, il a été montré que c’est la tension appliquée par les MTs sur le Kt (tension intra-kinetochorienne) qui est responsable de la levée du point de contrôle mitotique. Les acteurs impliqués dans l'établissement de cette tension sont inconnus. La dynéine a été impliquée dans la levée du point de contrôle chez les eucaryotes supérieurs. Dans la levure à fission, nous avons montré qu'elle participe à la dynamique des chromosomes, à la stabilité génétique et que sa délétion provoque une activation du point de contrôle mitotique sans empêcher son inactivation (article 1). Des résultats préliminaires suggèrent aussi que la dynéine est impliquée dans la correction des attachements mérotéliques (lorsqu’un kinétochore est attaché aux deux pôles). L'attachement mérotélique jouerait un rôle clé dans la mise en place de l'instabilité chromosomique. Pour aller plus loin dans l'étude du rôle de la dynéine, nous avons caractérisé précisément l'impact de la mérotélie sur la progression mitotique (article 2). Nous avons pu établir que l'attachement mérotélique était corrigé par un mécanisme dépendant de la tension en anaphase B. Pour mieux comprendre les mécanismes de mise sous tension des kinétochores en mitose, nous nous sommes intéressés au rôle du complexe Dam1. Nous avons démontré son rôle dans la dynamique des microtubules en interphase et dans le mouvement de retour des kinétochores en anaphase A (article 3). L'ensemble de ce travail illustre la complexité des mécanismes conduisant à l'attachement correct des chromosomes aux microtubules, processus fondamental pour maintenir la stabilité génomique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Tournier, Sylvie
Gachet, Yannick
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :Kinétochore - Mitose - Attachement mérotélique - Dynéine - Aneuploîdie - Dam1 - Bi-orientation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :26 Sep 2011 13:01