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Montfort, Anne. Rôle de FAN et de la voie sphingomyéline-céramide associée à une sphingomyélinase neutre dans les réponses immuno-inflammatoires

Montfort, Anne (2011) Rôle de FAN et de la voie sphingomyéline-céramide associée à une sphingomyélinase neutre dans les réponses immuno-inflammatoires.

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Résumé en francais

Le TNF alpha est une cytokine proinflammatoire impliquée dans les réponses anti-infectieuses et anti-tumorales, ainsi que dans certaines maladies autoimmunes. FAN (Factor Associated with Neutral sphingomyelinase activation) est une protéine adaptatrice qui s'associe à un domaine particulier du TNF-RI, le domaine NSD (Neutral Sphingomyelinase Domain). Le NSD et FAN sont nécessaires à l'activation d'une sphingomyélinase neutre (nSMase) qui hydrolyse la sphingomyéline en céramide, en réponse au TNF alpha. Les travaux récents du laboratoire montrent que la déficience en FAN chez la souris confère une résistance partielle à l’hépatite fulminante induite par le TNF alpha, indiquant un rôle potentiel de FAN dans la signalisation inflammatoire du TNF-R1. La première partie de cette thèse a consisté à clarifier le rôle de FAN dans diverses réponses immunitaires et inflammatoires. Nous montrons que FAN est impliqué de façon sélective dans la sécrétion de cytokines inflammatoires telles que CXCL2 et l'IL6 en réponse au TNF alpha. Ce rôle de FAN est associé in vivo au recrutement des polynucléaires neutrophiles et au développement d'une réponse anticorps vis-à-vis d'un antigène thymo-dépendant. Nous montrons également que la déficience en FAN, contrairement à la déficience en TNF alpha, n'altère pas la mise en place d'une réponse anti-infectieuse. Dans un deuxième temps, nous avons évalué le rôle de FAN et du TNF alpha de l'hôte dans la croissance des mélanomes B16 et la mise en place d'une réponse immunitaire spécifique anti-mélanome. De façon remarquable la croissance des B16 est fortement inhibée chez les souris TNF-/-, phénomène associé une augmentation de la réponse immunitaire T CD8+, spécifique des cellules B16. Le déficit en FAN ne s'accompagne pas d'une inhibition de la croissance des B16 et d’altération de la réponse immunitaire T CD8+. Ainsi, nos résultats soulignent le rôle du TNF alpha de l'hôte dans la croissance des cellules de mélanome par des mécanismes indépendants de la protéine FAN. Dans une dernière partie, FAN et le TNF-R1 étant impliqués dans la production de céramide, notamment par l'activation de la nSMase 2, nous avons évalué l'effet de la surexpression de cette phospholipase, sur la croissance des cellules B16. Nos résultats montrent que la surexpression de la nSMase 2 entraîne (i) une accumulation de céramide intracellulaire, (ii) une inhibition d'environ 20% de la prolifération et de la clonogénicité des B16 et (iii) une diminution de plus de 50% de la croissance des tumeurs B16 chez la souris. L'ensemble de ces travaux illustre le rôle modulateur de la voie sphingomyéline/céramide dépendante de l'activation d'une nSMase, dans divers contextes physiopathologiques impliquant entre autres, le TNF alpha.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Ségui, Bruno
Benoist, Hervé
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :FAN - TNF - Inflammation - Mélnaomes - Sphingolipides
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :24 Oct 2011 10:02