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Familiades, Julien. Anomalies moléculaires du gène PAX5 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B

Familiades, Julien (2010) Anomalies moléculaires du gène PAX5 dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de la lignée B.

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Résumé en francais

Les lymphocytes B sont la clé de voute de cellules de l'immunité adaptative humorale. La mise en place de la lignée B dépend de l'expression coordonnée de facteurs de transcription. Parmi ceux-ci, PAX5 a un rôle prépondérant en activant des gènes spécifiques de la lignée B et en réprimant des gènes nécessaires à l'engagement vers les autres lignages hématopoïétiques. Son expression est finement régulée durant la lymphopoïèse B jusqu'à son extinction dans les cellules matures permettant la différenciation terminale en cellules plasmocytaires productrices d'anticorps. La délétion homozygote de Pax5 dans les modèles murins conduit à une trans ou une dédifférenciation des cellules B dans plusieurs autres lignées hématopoïétiques. Les mutations de facteurs de transcription clés sont fréquemment détectées dans les hémopathies malignes. Dans ce contexte, PAX5 a été décrit comme la cible préférentielle de mutations somatiques dans les LAL-B de l'enfant dans 38.9% de cas. Nous avons réalisé une étude des mutations de PAX5 dans les LAL-B de l'adulte, inclus dans le protocole clinique GRAALL03 (Group of Research in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia) et avons montré que PAX5 était altéré dans 34% des cas. De plus les délétions de PAX5 sont associées à la présence de BCR-ABL1 alors que les mutations ponctuelles sont toujours isolées. Ceci laisse penser que ces deux types d'altérations de PAX5 ne sont pas équivalents, la mutation ponctuelle pourrait être un événement princeps de la leucémogenèse alors que la délétion de PAX5 ne serait qu'une conséquence de l'instabilité génétique d'une cellule dans un processus leucémique. Nous avons également réalisé une recherche de translocations impliquant PAX5 dans une cohorte du GFCH (Groupe Francophone de Cytogénétique Hématologique) de 153 patients LAL-B possédant un réarrangement du 9p. Enfin nous avons entrepris la caractérisation fonctionnelle des mutants de PAX5 en utilisant le système de différenciation ex vivo décrit par Rolink et montré que les différents types de mutations n'ont pas le même impact sur la pathogenèse B.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Delabesse, Eric
Brousset, Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :PAX5 - Leucémies aiguës lymphoblastiques - Mutations - Modèle ex vivo murin
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Nov 2011 10:53