LogoLogo

Osman, Dani. Drosophila hematopoietic cells as a model to study in vivo the activity of the human oncogene AML1-ETO

Osman, Dani (2009) Drosophila hematopoietic cells as a model to study in vivo the activity of the human oncogene AML1-ETO.

[img]
Preview
PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
2982Kb

Résumé en francais

L'hématopoïèse est un processus complexe et dynamique qui conduit à la formation ainsi qu'au remplacement continu et régulé des cellules sanguines. Au cours de ce processus, une série de facteurs de transcription contrôle l'apparition, l'engagement et la différentiation des cellules souches dans un lignage déterminé. En particulier, chez les vertébrés, le facteur RUNX1/AML1 (pour Acute Myeloid Leukemia 1) est requis pour l'émergence des cellules souches hématopoïétiques ainsi que pour la différentiation des lignées myéloïdes et lymphoïdes. Chez l'homme, différentes altérations génétiques affectant AML1 sont liées au développement de pathologies du système hématopoïétique. Notamment, la translocation chromosomique t(8;21), codant la protéine de fusion AML1-ETO, est associée à 10-15 % des cas de leucémies myéloïde aiguës. Il a été décrit que AML1-ETO agit essentiellement en interférant avec la fonction de AML1 au cours de la différentiation hématopoïétique. Cependant, le mode d'action de cet oncogène reste mal compris et peu de facteurs modulant son activité sont connus. Récemment, de nombreux travaux ont mis en évidence que divers aspects du développement des cellules hématopoïétiques sont conservés de la Drosophile aux vertébrés. Notamment, les facteurs de transcription des familles RUNX et GATA, acteurs clefs de l'hématopoïèse chez les vertébrés, contrôlent aussi le développement des cellules sanguines chez la Drosophile. Tirant profit d'une part de la conservation phylogénétique des circuits géniques régulant l'hématopoïèse chez l'homme et la Drosophile et d'autre part des puissants outils d'analyses génétiques disponibles chez la Drosophile, nous avons cherché à utiliser la Drosophile comme système modèle pour étudier le mécanisme d'action de l'oncogène humain AML1-ETO et identifier des modulateurs de son activité. Nos résultats montrent que AML1-ETO exerce dans des cellules sanguines de la Drosophile dont la différentiation dépend de l'expression d'un facteur RUNX (Lozenge, LZ), des effets similaires à ceux observés dans des cellules leucémiques humaines portant la translocation t(8;21), à savoir : un blocage de la différenciation des cellules hématopoïétiques exprimant LZ et une augmentation de leur nombre. Grâce à la réalisation d'un crible génétique in vivo par interférence à l'ARN, nous avons identifié calpainB comme requis pour que AML1-ETO induise ces effets. De plus, nous avons pu montrer que l'inhibition des calpaines provoque la dégradation de AML1-ETO et diminue le potentiel clonogénique de cellules leucémiques humaines exprimant cette chimère. Ces travaux montrent que la Drosophile peut être utilisée comme modèle alternatif pour mieux comprendre la fonction de AML1-ETO et identifier de nouveaux facteurs régulant son activité.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Waltzer, Lucas
Haenlin, Marc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Leucémie myéloïde aiguë - Modèle génétique - Drosophile - Runx - AML1-ETO - Calpains
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 Jan 2012 13:39