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Dedieu, Fabien. Régulation de l'expression du facteur eIF4GII par le protéasome. Rôle de la Polo-like Kinase Snk

Dedieu, Fabien (2007). Régulation de l'expression du facteur eIF4GII par le protéasome. Rôle de la Polo-like Kinase Snk.

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Résumé en francais

Chez les Eucaryotes, l'initiation de la traduction se déroule en trois étapes essentielles : la formation d'un complexe de pré-initiation (43S), sa liaison à l'ARNm et son positionnement sur le codon initiateur. Ce complexe est recruté à l'extrémité coiffée de l'ARNm grâce au facteur protéique eIF4F. eIF4F est composé de trois sous-unités : eIF4E qui interagit directement avec la coiffe; eIF4A, une ARN hélicase; eIF4G, une protéine d'assemblage qui s'associe à la fois à eIF4E, eIF4A et eIF3, un autre facteur d'initiation lui même lié à la sous-unité 40S du ribosome. Ainsi, eIF4G joue le rôle d'un adaptateur permettant l'interaction entre l'ARNm (via la coiffe et eIF4E) et l'ARNr (via eIF3). Deux homologues fonctionnels d'eIF4G ont été clonés: eIF4GI et eIF4GII. La régulation de l'initiation par le complexe eIF4F s'effectue par le biais de phosphorylations. Le facteur eIF4G est une phosphoprotéine dont les fonctions sont régulées suivant son état de phosphorylation et peut ainsi soit activer ou réprimer la traduction Cap-dépendante. Les voies de signalisation régulant la phosphorylation des facteurs eIF4GI et eIF4GIIsont mal connues. La recherche de partenaires d'interaction (double hybride) avec les facteurs eIF4G nous a permis d'identifier la polo-like kinase 2 (Plk2 aussi appelée Snk), pour laquelle seule la protéine SPAR est connue comme substrat spécifique. Par homologie de séquence, Snk est classée dans la famille des polo kinases, laquelle compte 3 représentants majeurs : Plk1, Plk2 (ou Snk) et Plk3 (FGF-inducible kinase ou Fnk). Ces protéines kinases lient puis phosphorylent des substrats mitotiques, contrôlant ainsi la progression à travers la mitose. L'étude de l'interaction entre Plk2 et eIF4G a permis d'identifier les domaines impliqués dans cette interaction soulignant l'originalité de Plk2 car à la différence des autres polo-like kinases cette interaction ne requiert pas son domaine Polo. La localisation cytoplasmique de Plk2 et non pas nucléaire renforce encore cette originalité. L'effet inhibiteur de Snk sur les mécanismes traductionnels Cap-dépendants résulte directement de la liaison de Snk sur le facteur eIFGII. En effet, dans la cellule, Plk2 conduit le facteur eIF4GII à sa dégradation par le système du protéasome. Cette dernière agit comme un adaptateur spécifique qui lie à la fois eIF4GII et le protéasome 20S. Plk2 semble donc être impliquée dans les mécanismes visant à réguler l'étape de l'initiation de la traduction en modulant la quantité de facteur eIF4GII. Au niveau du site d'interaction sur le facteur eIF4GII, nous avons découvert un nouveau site de phosphorylation sur la sérine 267. L'influence de cette phosphorylation sur la liaison avec Snk est actuellement en étude.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Pyronnet, Stephane
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Initiation de la traduction - Polo-like kinase - eIF4GII - Stress oxidatif - Protéasome - Régulation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Apr 2008 11:50