Lafont, Elodie. Rôles des caspases initiatrices et des sphingomyéline synthases dans l'apoptose induite par CD95L et TRAIL

Résumé en francais

La mort cellulaire par apoptose est un mécanisme effecteur de la réponse immunitaire anti-tumorale. La liaison de ligands, dont TRAIL et CD95L, produits par des cellules immunitaires, sur des récepteurs de mort (DR pour Death Receptor), exprimés par les cellules tumorales, permet l'induction de l'apoptose. Ceci met en jeu différents événements dont la formation du DISC (Death Inducing Signalling Complex) et l'activation des caspases. De plus, le taux intracellulaire de céramide, un sphingolipide pro-apoptotique, augmente au cours de cette signalisation. L'objectif de cette thèse a été de clarifier le rôle des caspases initiatrices et du céramide dans l'apoptose induite par CD95L et TRAIL. Le rôle causal de la caspase 10, caspase initiatrice, dans l'induction de mort par CD95L est controversé. Nos travaux indiquent que cette protéase est impliquée dans la mort induite par CD95L en présence ou non de zVAD-fmk, un inhibiteur des caspases. Par ailleurs, nous montrons que la sphingomyéline synthase 1 (SMS1), qui synthétise de la sphingomyéline à partir de céramide, est inhibée de façon caspase-dépendante dans la signalisation de CD95. La SMS1 module l'induction de l'apoptose en réponse à CD95L et TRAIL. Ainsi, la surexpression de la SMS1 confère une protection vis-à-vis de la mort induite par ces ligands, tandis que la diminution de son expression sensibilise des cellules cancéreuses. Ce rôle protecteur dépendrait de la modulation de la formation du DISC et de la voie apoptotique mitochondriale. L'inhibition de cette enzyme pourrait donc permettre de sensibiliser des cellules cancéreuses à la mort induite par des agonistes des DR en modulant plusieurs étapes de l'apoptose.