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Lagarrigue, Frédéric. Rôle du phosphatidylinositol 5-phosphate dans la survie et la migration cellulaires : implication dans la dynamique des membranes et du cytosquelette

Lagarrigue, Frédéric (2011) Rôle du phosphatidylinositol 5-phosphate dans la survie et la migration cellulaires : implication dans la dynamique des membranes et du cytosquelette.

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Résumé en francais

Les phosphoinositides jouent un rôle essentiel dans le contrôle spatio-temporel de grandes voies de signalisation impliquées dans la prolifération, la survie, la dynamique du cytosquelette, le trafic ou la migration. Le phosphatidylinositol 5-phosphate (PtdIns5P) est le dernier membre de la famille à avoir été caractérisé et ses fonctions ne sont pas encore totalement connues. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle de ce second messager lipidique dans la signalisation en relation avec la survie (régulation de la voie PI3-kinase/Akt) et la migration (activation des GTPases de la famille Rho). Dans un premier modèle, nous avons étudié les processus invasifs des lymphomes anaplasiques à grandes cellules exprimant la protéine chimérique NPM-ALK au fort pouvoir transformant. Nous avons montré que la dissémination de ces lymphomes dépendait de la GTPase Rac1 qui orchestre la structuration d'invadopodes fonctionnels en régulant la formation du complexe CD44/MMP-9/Hsp90 sur la surface des cellules NPM-ALK(+). CD44 ancre le complexe à la surface des cellules et Hsp90 est requise pour l'activation extracellulaire de MMP-9. De façon intéressante, nous avons mesuré des taux élevés de PtdIns5P dans les cellules NPM-ALK(+), qui dans ce modèle est produit par la lipide kinase PIKfyve activée par NPM-ALK. L'inhibition de PIKfyve conduit à un blocage de l'invasion associé à une modification de la répartition de MMP-9 à la surface cellulaire, ainsi qu'à un défaut de sa maturation, suggérant que le PtdIns5P serait central à l'invasion des lymphomes NPM-ALK(+). En parallèle, nous avons étudié le PtdIns5P dans l'infection par la bactérie pathogène Shigella flexneri responsable de la dysenterie chez l'homme. L'équipe avait montré que le facteur de virulence IpgD transformait le PtdIns(4,5)P2 en PtdIns5P, ce qui conduisait à une activation de la voie de survie PI 3-Kinase/Akt. Nous avons montré que le PtdIns5P active le récepteur à l'EGF (EGFR)indépendamment de son ligand, et que ce dernier est requis pour l'activation d'Akt. De plus, le PtdIns5P agit en perturbant le trafic de l'EGFR qui n'est plus dégradé suite à son activation mais plutôt recyclé pour maintenir la cellule activée. Dans ce modèle, le PtdIns5P modulerait les propriétés de diffusion de la membrane plasmique pour conduire à l'activation du récepteur. Par ailleurs, nous avons montré que le PtdIns5P activait les GTPases Rac1 (en liant directement son facteur d'échange Tiam1)et Cdc42 en périphérie cellulaire où cette dernière pourrait jouer un rôle dans la dynamique des membranes requises pour l'activation sans ligand du récepteur. Le module Tiam1/Rac1 répond par ailleurs à des taux élevés de PtdIns5P en activant la dynamique de l'actine de façon polarisée et en se localisant au niveau des endosomes précoces où nous mesurons une accumulation de PtdIns5P, ce qui induit un chimiotactisme fort en réponse à un gradient de sérum. Ces données permettent de proposer un rôle du PtdIns5P dans l'intégration entre le trafic et la dynamique de l'actine pour favoriser les voies de recyclage de récepteurs pour réguler la survie et l'invasion.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gaits-Lacovoni, Frédérique
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Migration Cellulaire - Survie Cellulaire - Invasion - Cytosquelette - Trafic Vésiculaire - Phosphoinositides - Phosphatidylinositol 5 - phopshate (PtdIns5P) - MMP -9 (Matrix Metalloproteinase - 9) - Rho GTPases - EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) - Lymphomes Anaplasiques à Grandes Cellules
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Apr 2012 15:52