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Chartrain, Marine. Implication des cellules exprimant le transporteur ABCB5 dans la chimiorésistance du mélanome métastatique

Chartrain, Marine (2011) Implication des cellules exprimant le transporteur ABCB5 dans la chimiorésistance du mélanome métastatique.

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Résumé en francais

Bien qu'au 8ème rang des cancers les plus fréquents, le mélanome est un problème médical majeur car son incidence double tous les dix ans chez les populations occidentales. Cette pathologie, au stade métastatique, est réfractaire à la chimiothérapie avec moins de 20% de réponses objectives sans amélioration du temps de survie pour le traitement de référence : la dacarbazine. Même si des thérapies ciblées prometteuses sont développées avec l'ipilimumab (inhibiteur de CTL-A4) ou le vemurafenib (inhibiteur de BRAF), la chimiorésistance reste au centre des préoccupations. Récemment, des sous-populations cellulaires présentant des caractéristiques particulières en termes d'agressivité tumorale ont été mises en évidence dans le mélanome. Parmi elles, les cellules exprimant ABCB5 ont été définies comme "Cellules Initiatrices de Mélanome" pour leur capacité à régénérer des tumeurs chez l'animal. ABCB5 appartient à la famille des transporteurs ABC (pour ATP-Binding Cassette) qui permettent l'efflux de nombreux composés de façon ATP-dépendante et qui sont largement impliqués dans la chimiorésistance des cancers. Dans ce contexte, j'ai étudié l'implication d'ABCB5 dans les phénomènes de chimiorésistance du mélanome métastatique. Dans un premier temps, j'ai analysé la résistance globale de plusieurs modèles in vitro de mélanome en relation avec plusieurs transporteurs ABC dont ABCB5. Ces modèles ne permettant pas une modélisation satisfaisante de la chimiorésistance, je me suis intéressée à la résistance de sous-populations cellulaires. J'ai ainsi confirmé que la protéine ABCB5 est exprimée sous forme d'une sous-population minoritaire au sein de plusieurs modèles in vitro de mélanome et j'ai mis en place une technique expérimentale permettant d'évaluer l'impact de substances anti-mélanome sur ces cellules. J'ai montré dans un modèle de xénogreffe WM-266-4 que le traitement par le temozolomide aboutit in vivo à l'enrichissement de la sous-population exprimant ABCB5 et ce, malgré une régression des tumeurs. Par la même approche transposée in vitro, j'ai montré que les cellules exprimant ABCB5 survivent à la dacarbazine, à des doses pharmacologiquement actives. Cette observation a également été étendue à d'autres composés cytotoxiques et notamment aux agents de thérapies ciblées actuellement testés pour le traitement du mélanome. Par ailleurs, mes résultats indiquent que les cellules de mélanome peuvent moduler l'expression de la protéine ABCB5 en réponse à un stress pharmacologique. Cette étude montre l'intérêt de la protéine ABCB5 en tant que marqueur d'une sous-population cellulaire caractérisée par une résistance accrue. Néanmoins, un rôle fonctionnel direct d'ABCB5 dans ce phénotype reste à démontrer. Cette question a été abordée par la mise en place de modèle de surexpression d'ABCB5 au sein de l'équipe ainsi que par des approches d'extinction par siRNA mais les premiers résultats indiquent qu'il est difficile d'étayer l'hypothèse d'un rôle actif pour ABCB5. Il est donc aujourd'hui primordial de statuer sur le rôle de cette protéine et de déterminer son importance dans le processus de chimiorésistance du mélanome. L'ensemble de ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche de cibles pharmacologiques innovantes dans le contexte du mélanome métastatique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gairin, Jean Edouard
Guilbaud, Nicolas
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Oncologie Expérimentale (CROE), Centre de Recherche et Développement Pierre Fabre, USR 3388
Mots-clés libres :Mélanome métastatique - Transporteur ABCB5 - Dacarbazine - Vemurafenib - Cellules initiatrices de mélanomes
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Apr 2012 14:56