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Soayfane, Zeina. Implication des transporteurs SR-B1, NPC1L1 et la P-glycoprotéine dans l'absorption intestinale des composés lipophiles

Soayfane, Zeina (2011). Implication des transporteurs SR-B1, NPC1L1 et la P-glycoprotéine dans l'absorption intestinale des composés lipophiles.

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Résumé en francais

L'absorption intestinale des lipides et des micronutriments à caractère lipophile fait intervenir des transporteurs de la membrane apicale de l'entérocyte tels que NPC1L1, SR-B1 et CD36. Pour les xénobiotiques incluant les médicaments lipophiles, les transporteurs ABC multidrogues, comme la P-glycoprotéine (Pgp) ou MRP ou BCRP, interviennent en effluant et en limitant la biodisponibilité de ces composés dans l'organisme. Ils sont aussi capables de transporter des lipides comme le cholestérol et les phospholipides. De plus, un rôle dans l'homéostasie des lipides a été évoqué pour la Pgp. Les objectifs de cette thèse ont été (i) de caractériser la contribution de NPC1L1 et SR-B1 dans l'absorption du cholestérol et d'une vitamine liposoluble, la vitamine E ou tocophérol, tout au long de l'intestin grêle, (ii) d'identifier le rôle de la Pgp dans l'homéostasie des lipides dans l'organisme et enfin (iii) d'évaluer le rôle de la Pgp dans la biodisponibilité de l'ivermectine, un médicament anthelmintique lipophile, lorsqu'elle est administrée dans des formulations lipidiques. Nous avons montré que les cellules Caco-2 sont capables d'absorber le cholestérol et le tocophérol incorporés dans des micelles contenant de l'acide oléique, selon une voie commune, faisant intervenir NPC1L1 et SR-B1. Chez la souris, nous avons montré que le tocophérol est majoritairement absorbé au niveau du jéjunum médial et distal. Nous avons également mis en évidence un rôle spécifique de ces transporteurs en fonction de leur localisation intestinale : NPC1L1 intervient tout au long de l'intestin dans l'absorption du cholestérol et seulement au niveau distal pour le tocophérol. SR-B1 intervient dans l'absorption du cholestérol au niveau distal et dans celle du tocophérol au niveau proximal de l'intestin (Publication 1: Soayfane et al., 2011). Par ailleurs, nous avons mis en évidence un rôle important de la P-glycoprotéine (Pgp) dans le maintien de l'homéostasie des lipides. Les souris déficientes en Pgp développent une obésité associée à des troubles métaboliques (stéatose hépatique, hyperinsulinémie) (Publication 2: Foucaud-Vignault et al., 2011) mais ont aussi une triglycéridémie postprandiale augmentée par rapport aux souris sauvages. Parmi les mécanismes explorés, nous avons montré que les souris déficientes en Pgp avaient une diminution de l'absorption intestinale des lipides et une captation plus importante des lipides par le tissu adipeux (Publication 3: Soayfane et al., en préparation). Enfin, la biodisponibilité de l'ivermectine formulée dans de l'huile ou avec un émulsifiant, le polysorbate 80, a été évaluée. Nous avons montré chez la souris que le polysorbate augmente de façon marquée la biodisponibilité de l'ivermectine via l'inhibition de la Pgp (Publication 4: Soayfane et al., en préparation). En conclusion, nous avons contribué à élucider certains mécanismes qui sous-tendent l'absorption intestinale de différents composés lipidiques. Différents rôles de NPC1L1 et SR-B1 dans l'absorption du cholestérol et du tocophérol ont été établis tout au long de l'intestin. De plus, d'autres transporteurs semblent intervenir dans l'absorption du tocophérol au niveau médial et distal de l'intestin. D'autre part, l'homéostasie des lipides est profondément affectée chez la souris déficiente en Pgp révélant une nouvelle fonction physiologique possible pour la Pgp en relation avec le développement de l'obésité. Enfin, des formulations à base de composés capables d'inhiber la Pgp augmentent la biodisponibilité des médicaments lipophiles dans l'organisme et pourraient contribuer ainsi à améliorer l'efficacité. Ces travaux devraient contribuer à potentialiser l'absorption de composés lipophiles clé de notre alimentation comme les vitamines liposolubles mais aussi certains médicaments lipophiles.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Lespine, Anne
Collet, Xavier
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Toxicologie Alimentaire (TOXALIM), UMR 1331
Mots-clés libres :Transporteurs - Absorption intestinale - NPC1L1 - SR-B1 - Pgp - Cholestérol - Triglycéride - Vitamine E - Ivermectine
Sujets :Biotechnologies, agronomie
Déposé le :16 Apr 2012 16:14