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Chabod, Marianne. Rôle de Themis dans l'homéostasie du système immunitaire et intestinale

Chabod, Marianne (2011) Rôle de Themis dans l'homéostasie du système immunitaire et intestinale.

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Résumé en francais

Les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin sont des désordres chroniques inflammatoires dont l'étiologie est complexe et multifactorielle (facteurs environnementaux et génétiques). Le défi actuel est l'identification de variants alléliques responsables du développement de ces pathologies et l'analyse de leur contribution dans la physiopathologie. De façon intéressante, nous avons identifié une mutation spontanée dans la souche de rat Brown-Norway (BN) responsable d'une lymphopénie restreinte au compartiment T CD4, prenant origine dans le thymus et intrinsèque aux cellules T. Cette mutation a été fixée et une nouvelle lignée générée a été appelée BNm pour "BN muté". Les rats BNm développent spontanément des lésions inflammatoires affectant toutes les parties de l'intestin. Macroscopiquement, elles se caractérisent par la présence d'oedèmes et d'érythèmes associée à un épaississement de la paroi intestinale. Les analyses histologiques ont révélé des infiltrations multifocales de la paroi intestinale, composés de cellules polynucléaires, de macrophages et de quelques cellules T ; et la présence de granulomes. Cette infiltration cellulaire a été confirmée par une augmentation de l'activité de la myéloperoxidase et de l'expression de cytokines pro-inflammatoires au sein des tissus lésés. Ainsi, les caractéristiques de l'inflammation intestinale développée par les rats BNm sont similaires à celles décrites chez les patients atteints de la Maladie de Crohn. Cette pathologie est associée à une hyperactivation des lymphocytes T CD4 en périphérie. Les lymphocytes T CD4 issus de rats BNm présentent un profil de sécrétion de cytokines altéré caractérisé par une sécrétion augmentée d'IL-4, d'IL-5, d'IL-13 et d'IL-17A. De plus, les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ des rats BNm présentent un défaut fonctionnel in vitro qui est associé avec le développement de l'inflammation intestinale. En effet, la prévalence et la sévérité du désordre intestinal peuvent être fortement réduites par le transfert de lymphocytes T régulateurs sauvages. Enfin, une analyse de liaison suivie d'une dissection génétique nous a permis d'identifier Themis comme le gène muté chez les rats BNm. Ainsi, Themis peut être considéré comme un gène candidat de susceptibilité aux pathologies inflammatoires chroniques compte tenu de son rôle dans l'homéostasie de l'intestin.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Saoudi, Abdelhadi
Dejean, Anne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Themis - Lymphocytes T - Inflammation intestinale - Tolérance
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Apr 2012 16:33