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Haidar, Julie. Rôle du galactosylcéramide dans l'inhibition de l'apoptose induite par la daunorubicine : implication potentielle des cavéoles

Haidar, Julie (2011) Rôle du galactosylcéramide dans l'inhibition de l'apoptose induite par la daunorubicine : implication potentielle des cavéoles.

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Résumé en francais

La daunorubicine (DNR) est une anthracycline largement utilisée dans le traitement du cancer. Bien que pendant longtemps, on ait considéré que la cytotoxicité de la DNR était essentiellement due aux dommages induits à l'ADN, il est maintenant établi que la DNR peut tuer les cellules selon une modalité de mort programmée, l'apoptose, en activant une voie métabolique. La nature de(s) voie(s) de signalisation impliquée(s) dans l'initiation de l'apoptose induite par la DNR est importante pour la détermination de la chimiosensibilité des cellules tumorales. En effet, la DNR active une voie de signalisation apoptotique nommée " cycle de la sphingomyéline ". Cette voie consiste en l'hydrolyse de la sphingomyéline (SM) par la sphingomyélinase neutre (nSMase) et la génération du céramide (Cer). Le Cer généré a été décrit comme un médiateur lipidique qui induit l'apoptose en activant la voie JNK/AP-1 par un mécanisme dépendant des radicaux libres oxygénés (RLOs). Ainsi, logiquement, l'absence de la génération du Cer a été corrélée à la résistance à l'apoptose. Notre équipe a proposé que la voie classique de la synthèse des sphingolipides (SLs) participe à l'apoptose induite par la DNR, impliquant le recrutement de la protéine p53/p56 Lyn au niveau des rafts. Plus tard, il a été observé que les deux métabolites du Cer, le glucosylcéramide (GlcCer) et le galactosylcéramide (GalCer) pourraient être des médiateurs lipidiques pro- et anti-apoptotiques mettant en question le rôle direct du Cer. Dans cette étude, nous avons choisi d'analyser de plus près le rôle d'un de ces médiateurs (le GalCer) dans la réponse des cellules à la mort induite par la DNR. Nous démontrons que l'augmentation du taux intracellulaire de GalCer (environ 2 fois), par la surexpression de l'UDP-galactose galactosylcéramide transférase (GCT), induit la résistance des cellules HEK293T et Hela à l'apoptose induite par la DNR. Par ailleurs, nous démontrons que le GalCer est essentiellement séquestré à la membrane plasmique, en particulier dans les microdomaines membranaires " rafts ". En effet, la perturbation des rafts enrichis en GalCer sensibilise les cellules HEK-GCT et Hela-GCT à l'apoptose induite par la DNR. Ensuite, nous démontrons que le GalCer est concentré dans des structures particulières des rafts, les cavéoles. Enfin, nous démontrons l'implication du GalCer dans l'inhibition de la translocation de la protéine p53/p56 Lyn au niveau des rafts. En conclusion, nous proposons que l'apoptose induite par la DNR est modulée par une voie de signalisation qui régule négativement la translocation de Lyn au niveau des rafts, et que la conversion du Cer en GalCer est un élément essentiel de la régulation négative de la mort cellulaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Jaffrézou, Jean-Pierre
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Céramide - Galactosylcéramide - Chimiothérapie - Daunorubicine - Apoptose - Résistance - Microdomaines membranaires " rafts " et " cavéoles "
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Apr 2012 10:08