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Do, Catherine. Expression de marqueurs pro-oncogéniques dans les phases précoces de la carcinogénèse colorectale

Do, Catherine (2011) Expression de marqueurs pro-oncogéniques dans les phases précoces de la carcinogénèse colorectale.

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Résumé en francais

Les polypes hyperplasiques (PH) constituent les lésions colorectales les plus fréquentes. Ces lésions ont pendant longtemps été considérées comme des lésions sans potentiel malin et le suivi coloscopique des patients ayant développé des PH n'est pas recommandé. Récemment, plusieurs études suggèrent qu'une partie de ces polypes pourrait constituer des précurseurs de certains cancers colorectaux sporadiques. Cependant, aucun biomarqueur permettant de détecter les PH à risque d'évolution maligne n'a pu être identifié. La progastrine est une prohormone impliquée dans la carcinogénèse colique. Dans un premier temps, nous avons étudié l'expression de la progastrine dans des PH provenant de 74 patients sans antécédent de pathologie colorectale et avons mis en évidence une surexpression de la prohormone dans 40% des cas. Dans un sous-échantillon composé de 39 patients pour lesquels un suivi coloscopique avait été réalisé, 41% des patients ayant présenté un PH ont développé des polypes adénomateux métachrones. Nous avons pu montrer une association significative entre l'expression de la progastrine et la survie sans néoplasme (p=0.001). En effet, la survie sans néoplasme à 5 ans était de 38% chez les patients présentant une forte surexpression de progastrine alors qu'elle était de 100% chez les patients avec une faible expression. Par ailleurs, nous avons démontré qu'un test prédictif composite basé sur le marquage de la progastrine et l'âge des patients permettraient de prédire la survenue d'un événement néoplasique métachrone chez les patients ayant développé un PH avec une sensibilité de 100% (Intervalle de confiance à 95% : 79%-100%) et une spécificité de 74% (51%-90%). La progastrine peut activer plusieurs voies pro-oncogéniques dans les cancers colorectaux. Certaines d'entre elles, en particulier les voies JAK/STAT ou ERK n'ont pas encore été explorées dans les polypes hyperplasiques. Afin de mieux caractériser les polypes exprimant la progastrine, nous avons, dans un second temps, étudié l'activation de STAT3 et ERK dans un deuxième échantillon de 49 polypes hyperplasiques. Le pourcentage de cellules marquées par des anticorps spécifiques anti-progastrine, anti-phospho-STAT3 et anti-phospho-ERK étaient en moyenne de 31% (écart-type : 35), 10% (23) et 34% (30%), respectivement et étaient significativement augmentée dans les PH par rapport aux tissus normaux contrôles pour la progastrine et P-ERK (p=0,0008 et 0.0003). De plus, l'augmentation progressive de l'expression de ces deux marqueurs entre le tissu normal, les PH, les adénomes de dysplasie légère, modérée et sévère étaient significative (p<0.0001 pour la progastrine et p=0.001 pour P-ERK) et suggèrent une activation de ces deux facteurs dans les PH intermédiaire entre le colon normal et les adénomes. Nous avons également montré, dans ces lésions, que l'expression de la progastrine était corrélée à celle de P-ERK (p=0,0184). L'ensemble de ces résultats suggèrent que la progastrine pourrait être associée à un sous-type de PH à risque d'évolution maligne et permettre de l'identifier.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Seva, Catherine
Ferrand, Audrey
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Colon - Lésion prénéoplasique - Polype hyperplasique - Détection précoce - Biomarqueur
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 Apr 2012 12:25