LogoLogo

Lacomme, Marine. Réseaux géniques initiés par NEUROG2 dans la moelle épinière en développement : analyse globale et étude de la régulation de PAX6

Lacomme, Marine (2011). Réseaux géniques initiés par NEUROG2 dans la moelle épinière en développement : analyse globale et étude de la régulation de PAX6.

[img]
Preview
PDF (L'auteur ne souhaite pas la mise en ligne de sa thèse. L'exemplaire papier peut être consulté ou emprunté à la BU Sciences de Toulouse) - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
142Kb

Résumé en francais

Le système nerveux central est un réseau de circuits élaborés formé par des neurones par lesquels circule l'influx nerveux et des cellules de soutien, les cellules gliales. Initialement, la moelle épinière embryonnaire est constituée de cellules souches en prolifération capables de produire tous les types neuraux. Au cours de la neurogenèse une combinaison de signaux va restreindre les potentialités de ces cellules. La différenciation d'une cellule souche en neurone repose sur une séquence stéréotypée d'évènements d'arrêt de prolifération, de spécification et de différenciation des cellules neurales progénitrices. La caractérisation des mécanismes qui régissent ces différents évènements et les coordonnent est cruciale pour comprendre comment à partir d'une cellule souche, l'embryon peut générer la diversité des cellules qui composent le système nerveux central. Les gènes proneuraux sont des acteurs majeurs de la neurogenèse. Ils confèrent aux cellules qui les expriment un destin neuronal et contrôlent la sortie du cycle cellulaire, la spécification et la différenciation en neurone de ces cellules. Un des enjeux majeurs à l'heure actuelle est d'identifier les acteurs moléculaires mis en jeu en aval des proneuraux pour réaliser ces différentes fonctions. Mon travail de thèse a consisté à étudier les événements moléculaires mis en jeu en aval du proneural NEUROG2 dans la moelle épinière en développement. Malgré le rôle prépondérant de NEUROG2 dans la formation des neurones moteurs de la moelle épinière, peu de ses gènes cibles étaient identifiés dans ce tissus. J'ai donc développé une approche à grande échelle pour identifier l'ensemble des gènes de réponse précoce à NEUROG2 dans la moelle épinière. Cette approche m'a permis de caractériser les réseaux géniques mis en jeu pour initier la cascade d'événements moléculaires nécessaires à sa fonction. J'ai notamment montré que NEUROG2 contrôle la sortie du cycle cellulaire des progéniteurs neuraux en régulant négativement l'expression des cyclines spécifiques des phases G1 et S du cycle cellulaire, ce contrôle se faisant en amont de l'activation du CKI p27KIP1. Un deuxième objectif de ma thèse a été d'étudier en détail les mécanismes moléculaires par lesquels NEUROG2 réprime l'expression du facteur de spécification PAX6. Pax6 est un facteur de transcription qui contrôle à la fois la spécification des neurones ventraux et le moment où les neurones se différencient. Le maintien de ce gène dans les précurseurs de neurones empêche leur différenciation car il contrecarre dans ces précurseurs l'activité proneurale de NEUROG2 (Bel-Vialar 2007). Il était établi que Pax6 contrôle positivement l'expression de NEUROG2 dans la partie ventrale du tube neural et que de forts niveaux de NEUROG2 éteignent en retour l'expression de PAX6 dans les précurseurs de neurones. J'ai montré que NEUROG2 agit à la fois sur le transcrit et la protéine PAX6 et que la répression du transcrit Pax6 se fait via l'activation d'un gène intermédiaire X. Pour identifier cet intermédiaire, j'ai testé plusieurs candidats potentiels et à l'heure actuelle le gène PROX1 se présente comme le meilleur candidat. L'ensemble de mes travaux, au-delà de la mise en évidence d'un contrôle de NEUROG2 sur les cyclines des phases G1 et S du cycle cellulaire et de la caractérisation des mécanismes de répression de PAX6, a permis d'identifier un grand nombre de nouveaux gènes, activés en aval de NEUROG2, dont la fonction dans les différentes étapes de neurogenèse reste à élucider.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bel-Vialar, Sophie
Pituello, Fabienne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Développement embryonnaire - Moelle épinière - Neurogenèse - Prolifération - Transcription - Proneural NeuroG2 - Pax6 - Cyclines
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 Apr 2012 17:26