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Bochet, Ludivine. Rôle des adipocytes péri-tumoraux dans la progression tumorale mammaire

Bochet, Ludivine (2011) Rôle des adipocytes péri-tumoraux dans la progression tumorale mammaire.

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Résumé en francais

De nombreux arguments suggèrent que la progression tumorale est non seulement dépendante des cellules cancéreuses mais aussi des cellules normales qui entourent la tumeur. Ces cellules " saines " sont appelées cellules du stroma tumoral ou encore cellules du microenvironnement tumoral. Parmi les cellules du stroma tumoral, le rôle des adipocytes a été très peu étudié alors qu'ils représentent un des types cellulaires les plus représentés du microenvironnement de certaines tumeurs comme le cancer du sein. De plus, les adipocytes sécrètent de nombreux facteurs de croissance, cytokines et chimiokines -regroupés sous le terme adipocytokines- susceptibles d'influencer profondément le comportement de la tumeur. L'objectif de mon projet a été de caractérisé le dialogue entre les adipocytes et les cellules tumorales mammaires, et d'évaluer son effet sur la progression tumorale. Dans un premier temps, nous avons montré que les adipocytes cocultivés avec les cellules tumorales mammaires pendant 3 jours acquièrent un phénotype original (diminution des marqueurs adipocytaires, augmentation des sécrétions proinflammatoires). Ces adipocytes modifiés, appelés CAA pour Cancer-Associated Adipocyte, sont retrouvés au front invasif des tumeurs mammaires et participent à la progression tumorale en favorisant l'acquisition d'un potentiel métastatique in vitro et in vivo. Nous avons ensuite montré que les CAAs ont également un rôle dans la réponse des cellules tumorales aux radiations ionisantes. En effet, après 3 jours de coculture avec les adipocytes, les cellules tumorales deviennent radiorésistantes et sont protégées de la mort post-mitotique radio-induite. Enfin, nous nous sommes intéressés au phénotype des adipocytes cocultivés pendant une période prolongée (5 à 8 jours) avec les cellules tumorales. Dans ces conditions, les adipocytes perdent leur contenu lipidique ainsi que l'expression des marqueurs adipocytaires. Ce processus s'accompagne de profonds changements morphologiques conduisant à l'acquisition d'un phénotype fibroblastique " activé ". Nous avons donc appelé cette population des fibroblastes dérivés des adipocytes (ADF pour " Adipocyte-Derived Fibroblast "). Les ADFs sont capables de migrer, d'envahir une matrice et secrètent de nombreuses molécules profibrotiques (fibronectine, collagène 1). Enfin, dans un modèle 3D de sphéroïdes cultivés dans une matrice de collagène, les ADFs induisent une augmentation significative de l'invasion des cellules tumorales. Ces résultats ont été confirmés in vivo ce qui suggère que les ADFs pourraient contribuer à la réaction desmoplastique fréquemment observée dans le cancer du sein (cette réaction est caractérisée par la prolifération localisée de fibroblastes au sein d'une matrice riche en fibres de collagène et participe la progression tumorale). En conclusion, nos résultats mettent en évidence un dialogue entre les cellules tumorales mammaires et les adipocytes, à l'origine de profondes modifications du phénotype adipocytaire d'une part, et des capacités invasives des cellules tumorales d'autre part. Ces travaux pourraient permettre d'expliquer le mauvais pronostic des cancers du sein retrouvé chez des sujets obèses.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Muller, Catherine
Valet, Philippe
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Microenvironnement tumoral - Adipocytes - Cancer du sein - Fibroblastes-associés au cancer - Radiations ionisantes - Inflammation
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :16 May 2012 14:33