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Dejean, Emilie. Microenvironnement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules : angiogenèse et dissémination tumorales

Dejean, Emilie (2011) Microenvironnement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules : angiogenèse et dissémination tumorales.

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Résumé en francais

Les lymphomes pédiatriques les plus fréquents (30% des lymphomes) se caractérisent le plus souvent par l'expression des oncogènes à activité tyrosine kinase NPM-ALK ou TPM3-ALK (nucleophosmin- ou non-muscular tropomyosin 3- anaplastic lymphoma kinase). Au laboratoire, nous avons développé et caractérisé un modèle unique de lymphomes conditionnels (doxycycline dépendant) pour l'expression de ces oncogènes. Grâce à ces modèles, mes travaux de thèse ont permis de mettre en évidence que le VEGF, facteur clé de l'angiogenèse, était surexprimé dans ces lymphomes. Nous avons également montré que l'ARNm du VEGF est contrôlé par un microARN, miR-16 qui est sous-exprimé dans ce type de tumeurs. La réexpression de miR-16 dans des cellules ALK+ entraine une réduction de l'angiogenèse et de la croissance tumorale (Dejean et al., Leukemia, 2011). Au diagnostic, les patients atteints de ce type de lymphome présentent une dissémination dans 70% des cas. Nous nous sommes intéressés aux facteurs responsables de l'infiltration lymphomateuse, en particulier au niveau de la peau qui est le site le plus souvent envahi. Nous avons montré que les cellules tumorales sécrètent in vitro une cytokine pro-inflammtoire, HMGB1. Nos résultats montrent que cette cytokine est capable d'induire l'hyper-production d'IL-8 par les kératinocytes via PAR2 et NF-?B. L'IL-8 étant une chimiokine pro-inflammatoire, elle est capable d'attirer des cellules de l'inflammation (neutrophiles et macrophages) et les lymphocytes tumoraux au niveau de la peau. Nous avons montré que l'inhibition d'HMGB1 entraine une réduction drastique des capacités invasives des lignées de lymphomes aussi bien in vitro qu'in vivo. Les kératinocytes activés par des facteurs solubles émanant de la tumeur primaire (dont HMGB1) constituraient alors un environnement favorable à l'infiltration de cellules tumorales. Cette étude pourrait être la première à mettre en évidence une niche pré-métastatique au niveau cutané dans les lymphomes ALK+ (Dejean et al., manuscrit en préparation). Mes travaux de thèse ont montré que le microenvironnement et la sécrétion de facteurs solubles par les cellules tumorales jouent un rôle prépondérant dans l'évolution des lymphomes ALK+. Les lymphocytes tumoraux sont capables d'induire une angiogenèse et une inflammation à distance qui vont entrainer la croissance et la dissémination tumorales.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Meggetto, Fabienne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Lymphome anaplasique à grandes cellules - ALK - Angiogenèse - Dissémination - Métastases
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :02 Jul 2012 15:18