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Bouguerne, Benaissa. Conception et synthèse de dérivés phénoliques hautement fonctionnalisés et études de leurs propriétés biologiques vis-à-vis des maladies cardiovasculaires (athérosclérose)

Bouguerne, Benaissa (2012). Conception et synthèse de dérivés phénoliques hautement fonctionnalisés et études de leurs propriétés biologiques vis-à-vis des maladies cardiovasculaires (athérosclérose).

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Résumé en francais

Les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées dans la paroi vasculaire génèrent un stress oxydant à l'origine de l'oxydation des lipoprotéines de basse densité (LDLs), de la peroxydation lipidique, et du stress carbonyle. Ces événements sont impliqués dans l'athérogenèse. Des familles de nouveaux composés possédant des activités antioxydantes ont été synthétisées autour des systèmes phénoliques phosphonates ou hydrazones dérivés de l'acide cinnamique, du syringaldéhyde, ou de la bis-vanilline. Dans un premier temps, le but de ce travail a été d'étudier les effets biologiques des molécules déjà synthétisées au laboratoire et qui sont des monomères hydrazones/hydrazides dérivés du syringaldéhyde, ainsi que les propriétés antiathérogènes d'un dimère résultant du couplage de la bisvanilline avec deux hydralazines, la bisvanillylhydralazone ou BVH. Les hydrazones syringiques bloquent efficacement l'oxydation des LDLs. Nous avons plus particulièrement étudié l'effet du bisvanillylhydralazone (BVH) et nos résultats montrent qu'il i) inhibe fortement l'oxydation des LDL induite par le cuivre et les cellules endothéliales microvasculaires humaines (HMEC-1), et prévient la formation des cellules spumeuses, ii) réduit la génération extracellulaire des ROS (anion superoxyde et peroxyde d'hydrogène) induits par les oxLDLs, le stress oxydant intracellulaire, l'activation du protéasome, l'activation de NF-kappa B et la signalisation pro inflammatoire induite par les oxLDLs, iii) empêche la carbonylation des protéines et bloque la cascade apoptotique des cellules endothéliales, iv) réduit la formation de plaques athéromateuses chez les souris apoE-/- de plus de 50%. En se basant sur deux résultats essentiels précédents concernant les relations structure activité (bis aryl phosphonates : pas d'activité, BVH : activité importante), nous avons développé une autre famille de composés en se basant sur une structure de diaryl éther. Une étude méthodologique extensive de synthèse a été menée pour trouver des conditions de couplage entre une hydroxyvanilline judicieusement protégée et l'halogénure correspondant. Le couplage a pu être réalisé à travers une réaction d'Ullmann conduisant au diaryl éther souhaité, ou à travers une réaction d'Ullmann modifiée entre ces deux partenaires et en présence d'une quantité catalytique du Cu(OTf) et une base. Les composés symétriques phosphonates et hydrazones ont été par la suite synthétisés et évalués en montrant pour les deux familles de composés de très bonnes activités antioxydantes et cytoprotectrices. Les diaryl éthers constituent donc une nouvelle brique moléculaire pour développer des composés avec les activités souhaitées.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Baltas, Michel
Nègre-Salvayre, Anne
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068 ; Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Polyphénols - Diaryl éthers - Condensation d'Ullmann - Signalisation cellulaire
Sujets :Chimie
Déposé le :02 Jul 2012 14:09