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Casemayou, Audrey. Vav1 contrôle le développement des lymphocytes T régulateurs et des maladies d'origine immune

Casemayou, Audrey (2010) Vav1 contrôle le développement des lymphocytes T régulateurs et des maladies d'origine immune.

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Résumé en francais

Les maladies auto-immunes et allergiques sont des maladies multifactorielles. Elles résultent d'interactions complexes entre des facteurs génétiques et environnementaux. L'identification des gènes impliqués dans la sensibilité à ces maladies est rendue difficile par l'hétérogénéité génétique des populations et la variabilité de l'environnement. Notre laboratoire a développé un modèle de choix sans équivalent chez la souris pour étudier le contrôle génétique de ces maladies immunes multifactorielles en pathologie expérimentale. Ce modèle est représenté par deux souches de rats, Lewis (LEW) et Brown-Norway (BN), qui sont génétiquement prédisposés à développer des types de réponses immunes différentes. Ces différences sont associées à des sensibilités opposées vis-à-vis des maladies auto-immunes et des manifestations allergiques. Le rat LEW est sensible, et le rat BN résistant, aux maladies auto-immunes de type 1, comme l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle de sclérose en plaques (SEP). En revanche, le rat BN développe des désordres allergiques de type 2 après injections chroniques de sels de métaux lourds, alors que le rat LEW est résistant à l'induction de ces désordres. Les études génétiques dans ce modèle ont identifié à l'extrémité acrocentrique du chromosome 9, une région contrôlant la sensibilité à l'inflammation du système nerveux central (locus Eae4) et aux manifestations allergiques induites par les sels de métaux lourds (locus Iresp3). La co-localisation de ces loci suggère que cette région contient un gène ou cluster de gènes jouant un rôle majeur dans l'homéostasie du système immunitaire. Au cours de ma thèse, la dissection génétique de ces loci à l'aide de lignées et sous-lignées congéniques de rats m'a permis d'affiner la localisation du locus Iresp3 à 117 kb et du locus Eae4 à 1cM. J'ai montré que la région de 117 Kb contrôle la proportion et le nombre absolu des lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Treg) (locus Fort1). Par cartographie haplotypique de six souches de rats, le polymorphisme codant pour la mutation p.Arg63Trp dans l'exon 1 de Vav,1 a été associé au niveau d' expression des cytokines de type 1, et à la proportion des Treg au sein des LT CD4. Les études cellulaires réalisées in vitro ont montré que le polymorphisme R63W a un impact fonctionnel et quantitatif majeur sur la protéine Vav1. Le variant Vav1-63W est associé à une faible quantité protéique, à une hyperphosphorylation des tyrosines et a une augmentation de l'activité "facteur d'échange guanidique" de Vav1. Nous avons aussi montré que ce variant est associé à une réduction du flux calcique dans les LT activés, phénomène probablement lié à une réduction de l'activité adaptatrice du Vav1. Enfin, l'étude du gène orthologue chez l'homme a montré une association entre un haplotype de l'intron 1 de VAV1 et la sensibilité à la sclérose en plaques (SEP). Ce travail souligne l'intérêt des recherches translationnelles allant des modèles expérimentaux à la pathologie humaine. Les résultats obtenus ouvrent de nouvelles possibilités d'études sur le rôle des voies cellulaires mettant en jeu Vav1 dans les cellules du système immunitaire avec à terme de possibles retombées pour le traitement des maladies immunes, notamment de la SEP.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Saoudi, Abdelhadi
Fournié, Gilbert
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Vav1 - Foxp3 - Lymphocytes T régulateur - Auto-immunité - Allergie - Rat
Sujets :Biotechnologies, agronomie
Déposé le :27 Aug 2012 10:56