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Bergeret, Fabien. Etude structurale de la condensase des acides mycoliques Pks13 de Mycobacterium tuberculosis et de Mycobacterium abscessus

Bergeret, Fabien (2011) Etude structurale de la condensase des acides mycoliques Pks13 de Mycobacterium tuberculosis et de Mycobacterium abscessus.

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Résumé en francais

La tuberculose est une infection bactérienne causée par Mycobacterium tuberculosis, qui constitue toujours la première cause de mortalité dans le monde due à un agent infectieux unique. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'enzyme Pks13, une polykétide synthase impliquée dans la biosynthèse de composants majeurs et essentiels de l'enveloppe mycobactérienne : les acides mycoliques. Pks13 est une enzyme essentielle impliquée dans l'assemblage final des acides mycoliques en réalisant la condensation de deux longues chaînes d'acides gras. Pks13 est une enzyme modulaire possédant 5 domaines catalytiques connectés par des régions interdomaines. Trois fragments couvrant la séquence entière de Pks13 de M. tuberculosis ont été étudiés. La structure cristallographique d'un fragment de 52 kDa (AT52) contenant le domaine catalytique acyltransférase a été résolue. Puis, les structures d'AT52 en complexe avec deux analogues de substrat (palmitoyl-CoA et carboxypalmitoyl-CoA) ont été déterminées. Ces structures ont révélé la présence d'un tunnel hydrophobe expliquant la sélection de longues chaînes grasses et ont fourni d'importants détails structuraux pour disséquer le mécanisme catalytique d'acylation et la spécificité de l'enzyme. La structure cristallographique du domaine AT de Pks13 de M. abscessus, un pathogène opportuniste impliqué dans des infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose, a été également résolue. De plus, ce travail ouvre la voie à la conception rationnelle d'inhibiteurs de Pks13 dans le but de développer de nouveaux antibiotiques contre M. tuberculosis et M. abscessus.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bon, Cécile
Mourey, Lionel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Mycobacterium tuberculosis - Mycobacterium abscessus - Acides mycoliques - Polykétide synthase - Acyltransférase - Développement d'inhibiteurs
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Oct 2012 10:22