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Escudé, Timothé. Rôle du cycle cellulaire dans le contrôle de la neurogenèse embryonnaire et chez l'adulte : fonction de la phosphatase CDC25B

Escudé, Timothé (2012) Rôle du cycle cellulaire dans le contrôle de la neurogenèse embryonnaire et chez l'adulte : fonction de la phosphatase CDC25B.

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Résumé en francais

Au cours de la neurogenèse embryonnaire, les neurones sont générés à partir des progéniteurs neuraux du tube neural. Ces progéniteurs prolifèrent, acquièrent un destin de soustype neuronal et se différencient en neurones sous l'action de voies de signalisation, notamment celle de Sonic Hedgehog/Gli (Shh/Gli). Notre équipe a identifié la phosphatase CDC25B, régulateur de la cinétique du cycle cellulaire, comme positivement contrôlée par la voie Shh/Gli au niveau transcriptionnel. La première partie de mes travaux a visé à : (1) définir la relevance fonctionnelle de l'induction de CDC25B par Shh et (2) déterminer si CDC25B est une cible directe de cette voie de signalisation. (1) Dans le tube neural de poulet, la perte de fonction de CDC25B induite par interférence à l'ARN s'accompagne d'un défaut de production neuronale : les progéniteurs neuraux restent de façon inappropriée indifférenciés dans le cycle cellulaire inhibant leur différenciation neuronale. J'ai analysé la cinétique du cycle cellulaire de ces progéniteurs neuraux et déterminé que la perte de fonction de CDC25B affecte spécifiquement la durée de la phase G2. Nous proposons que CDC25B ait deux fonctions au cours de la neurogenèse embryonnaire: il modifie la cinétique du cycle cellulaire des progéniteurs neuraux et contrôle la production neuronale. (2) Concernant la régulation de l'expression de CDC25B, j'ai réalisé une analyse de promotologie et caractérisé un motif cisrégulateur nécessaire et suffisant pour répondre à un gain de fonction de la voie Shh/Gli. Ce motif est localisé dans l'intron 1 du gène CDC25B de souris et contient trois sites potentiels de fixation aux protéines Gli qui agissent en synergie pour assurer la réponse à Gli. Ce motif contient un site de fixation aux protéines LefTCF, effecteurs de la voie Wnt et j'ai montré que CDC25B répondait négativement à une modulation de l'activité de cette voie. Mes données indiquent enfin que mIntron1 se comporte comme un modulateur positif de l'expression cycle-cellulaire dépendante de CDC25B. Ces données renforcent l'idée que CDC25B est une cible directe de la voie Shh/Gli et potentiellement de la voie Wnt. La neurogenèse n'est pas restreinte à l'embryon et a lieu dans l'hippocampe de souris adulte, région du cerveau où CDC25B s'exprime. La genèse de ces neurones est liée aux processus d'apprentissage et de mémoire. La deuxième partie de mon projet a concerné l'étude de la fonction de CDC25B au cours de la neurogenèse adulte. Nous avons obtenu un mutant murin conditionnel de CDC25B. Après validation de la perte de fonction, j'ai réalisé une analyse comportementale sur ces souris qui révèle que la perte de fonction de CDC25B (1) n'affecte pas leurs capacités motrices ou sensorielles mais (2) altère les performances mnésiques des souris soumises à un test hippocampo-dépendant de localisation d'objets.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Pituello, Fabienne
Rampon, Claire
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547 ; Centre de Recherches sur la Cognition Animale (CRCA), UMR 5169
Mots-clés libres :Phosphatase CDC25B - Sonic Hedgehog - Neurogenèse embryonnaire - Cinétique du cycle cellulaire - Transcription - Tube neural - Neurogenèse hippocampique adulte - Apprentissage/Mémoire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :15 Oct 2012 12:02