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Ségala, Grégory. Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans l'activité anti-cancéreuse du Tamoxifène et de la Dendrogénine A

Ségala, Grégory (2012). Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans l'activité anti-cancéreuse du Tamoxifène et de la Dendrogénine A.

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Résumé en francais

Le tamoxifène (Tam) est l'un principaux médicament utilisé pour le traitement des cancers du sein exprimant les récepteurs des œstrogènes (ER). Des résistances au Tam limitent son utilisation thérapeutique et l'identification des mécanismes responsables de ces résistances nécessite une connaissance approfondie de la pharmacologie du Tam. L'ER est la cible la mieux connue du Tam mais d'autres cibles existent parmi lesquelles le site de liaison des anti-oestrogènes (AEBS : AntiEstrogen Binding Site). L'équipe de Marc Poirot a montré qu'AEBS est impliqué dans les effets anti-cancéreux du Tam par un mécanisme qui fait intervenir le métabolisme des stérols. Au cours de ma thèse, nous avons découvert qu'AEBS porte l'activité enzymatique cholestérol époxyde hydrolase (ChEH) qui catalyse la transformation des cholestérol-5,6-époxydes (5,6-CE) en cholestane-3,5,6-triol. Nous avons montré que le Tam induit une production de 5,6-CE dans les cellules cancéreuses mammaires et stimule leur accumulation en inhibant la ChEH. Les métabolites de 5,6-CE sont des modulateurs du récepteur nucléaire des oxystérol LXRß. Nous avons caractérisé l'implication de LXRß dans les effets différenciants et cytotoxiques du Tam et montré une dérégulation de cette voie dans une lignée cellulaire résistante au Tam. En parallèle, nous avons découvert que le 5,6-CE alpha est métabolisé dans les tissus sains en Dendrogénine A (DDA), qui est le premier alkaloïde stéroïdien découvert chez les mammifères, et qui est absente dans les tissus tumoraux ce qui suggère un lien entre le métabolisme de la DDA et l'oncogenèse. Nous avons observé que la DDA a une forte activité anti-tumorale sur des cancers du sein et sur des mélanomes métastatiques en provoquant la différenciation et la mort cellulaire, ce qui a motivé son développement pour une utilisation thérapeutique. Nous avons identifié que LXRß est une cible directe de la DDA et nous avons établi que la cytotoxicité de la DDA dépend de LXRß et fait intervenir une apoptose ainsi qu'une autophagie cytotoxique. La caractérisation des mécanismes d'action du Tam et de la DDA pourront permettre une utilisation thérapeutique optimale de ces deux molécules ainsi que le développement de nouvelles thérapies anti-cancéreuses personnalisées.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Poirot, Marc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Tamoxifène - Dendrogénine A - Oxystérol - Liver x receptor - Cholestérol époxyde hydrolase - Différenciation cellulaire - Mort cellulaire - Autophagie
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 Nov 2012 14:57