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Pich, Christine. Rôles régulateurs des GTPases Rho dans l'expression de ligands du système immunitaire anti-mélanome

Pich, Christine (2012). Rôles régulateurs des GTPases Rho dans l'expression de ligands du système immunitaire anti-mélanome.

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Résumé en francais

Ma thèse porte sur l'étude des rôles régulateurs des GTPases Rho sur l'expression de ligands du système immunitaire, sur des cellules de mélanomes murins et humains et leurs conséquences sur le développement tumoral. La recherche de marqueurs liés aux capacités métastatiques des mélanomes est nécessaire, ainsi que celle de molécules pharmacologiques qui amplifieraient les réponses immunes et pourraient améliorer les thérapies du mélanome. En effet, l'incidence du mélanome est en forte augmentation et les traitements actuels ont une efficacité modérée sur les mélanomes métastatiques. Mon étude des rôles régulateurs des GTPases Rho et de leurs inhibiteurs dans le développement des mélanomes s'est décomposée en trois volets : - La mise en évidence de la surexpression membranaire des molécules de CMH de classe I et de costimulation CD80 et CD86 dans les mélanomes murin B16F10 (H-2Kb/TRP-2) et humain LB1319-MEL (HLA-A0201/MelanA-MART1). Nous avons montré que le traitement de ces mélanomes avec des inhibiteurs de GTPases Rho (statines, inhibiteur de la géranylgéranyltransférase et C3 exoenzyme) les rendaient plus immunogéniques et capables d'induire d'une part des LT CD8+ cytotoxiques anti-tumoraux à partir de PBMC naïfs et d'autre part de vacciner des souris naïves. Ce travail a été publié dans 2nd European Congress of Immunology, ECI Berlin en septembre 2009 et dans PLoS One en février 2010. - L'équipe a précédemment montré l'intérêt de l'expression ou de la sécrétion de la molécule de costimulation CD70 par des carcinomes mammaires murins dans la mise en place d'une réponse immune anti-tumorale protectrice. Nous avons recherché l'expression de CD70 sur des mélanomes et étudié son rôle dans ces tumeurs. Nous montrons pour la 1ère fois l'expression de CD70 sur des mélanomes humains (environ 30%) et sa régulation par la GTPase RhoA. Et surtout, nous décrivons un nouveau rôle non-immunologique de CD70 dans l'invasion et les capacités métastatiques des mélanomes, via son contrôle de la voie de signalisation BRAF/MEK/ERK/RhoE et la régulation des fibres de stress d'actine et des points focaux d'adhésion. Ces travaux sont soumis à PNAS. Par ailleurs, nous avons montré que BRAF régule aussi l'expression de CD70, dans une boucle de rétrocontrôle. - Nous avons enfin étudié la régulation par les GTPases Rho du ligand activateur MICA exprimé sur des mélanomes humains et reconnu par les cellules NK. Le traitement des cellules LB1319-MEL par des statines entraîne une surexpression membranaire de MICA, sans toxicité cellulaire. Cette surexpression de MICA permet d'augmenter la sensibilité à la lyse des cellules de mélanome par les cellules NK et induit un ralentissement de leur croissance tumorale sous-cutanée dans des souris NMRI nu/nu et une réduction des métastases pulmonaires. Comme nous avons montré que les GTPases Ras, RhoB, RhoC et Rac1 sont des régulateurs positifs de l'expression MICA, nous recherchons quelles autres voies métaboliques inhibées par les statines seraient capables de réguler négativement l'expression de MICA et donc d'induire sa surexpression sous traitement par les statines. Nous testerons l'implication de la production des espèces réactives oxygénées et de la voie de PPARgamma. L'ensemble de mes travaux montre que les GTPases Rho pourraient être des cibles intéressantes pour favoriser la mise en place de réponses immunes protectrices innée et adaptative dans de nouveaux protocoles d'immunothérapie du mélanome.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Tilkin-Mariame, Anne-Françoise
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Mélanome - GTPases Rho - MAPK - CD70 - MICA - Système immunitaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :12 Nov 2012 14:35