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Bras, Stéphanie. Etude des fonctions normales et pathologiques des facteurs de transcription de type RUNX au cours de l'hématopoïèse chez Drosophila melanogaster

Bras, Stéphanie (2012). Etude des fonctions normales et pathologiques des facteurs de transcription de type RUNX au cours de l'hématopoïèse chez Drosophila melanogaster.

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Résumé en francais

L'hématopoïèse est un processus physiologique permettant la production des cellules sanguines. Ce processus est notamment contrôlé par les facteurs de transcription des familles RUNX et GATA qui jouent des rôles essentiels, depuis l'émergence des cellules souches hématopoïétiques jusqu'à leur différenciation en plusieurs lignages. Chez l'Homme, de nombreuses altérations génétiques affectant RUNX1 sont associées au développement d'hémopathies. Ainsi, la translocation t(8;21), qui entraîne l'expression de la protéine de fusion RUNX1-ETO (RE), est à l'origine de ±12% des Leucémies Myéloïdes Aiguës (LAM). Au cours de ma thèse, je me suis attachée à mieux comprendre comment les facteurs RUNX régulent d'une part le développement normal des cellules sanguines, et d'autre part le développement des leucémies. Pour cela, j'ai tiré profit de la conservation des réseaux géniques régulant la formation des cellules sanguines des vertébrés à la Drosophile. En particulier, les facteurs Lozenge (LZ) et Serpent (SRP), homologues des facteurs RUNX1 et GATA1 respectivement, participent aussi à l'hématopoïèse chez cet insecte. Afin de comprendre comment les facteurs RUNX et GATA contrôlent l'hématopoïèse, nous avons réalisé un crible in cellulo par RNAi pour identifier des régulateurs de l'activité du complexe SRP/LZ. Parmi les candidats issus de ce crible, je me suis concentrée sur l'étude de MLF (Myeloid Leukemia Factor), dont l'homologue chez l'Homme (hMLF1) a été identifié comme cible de la translocation t(3;5) dans des LAM. Les résultats que nous avons obtenus montrent que mlf contrôle l'homéostasie du système hématopoïétique de la Drosophile. Ainsi, MLF participe à une boucle de rétrocontrôle positif de l'activité du facteur LZ au cours de l'hématopoïèse. D'autre part, j'ai réalisé un crible génétique chez la Drosophile afin d'identifier de nouveaux régulateurs de RE, dont l'expression induit des phénotypes de type " pré-leucémique " chez la Drosophile. Ainsi, en induisant par RNAi la perte de fonction de gènes spécifiquement dans les cellules LZ+, j'ai pu identifier 26 gènes candidats requis pour l'activité de RE chez la Drosophile. De fait, j'ai pu montrer que l'inhibition de l'un de ces gènes, Pontin52, réduit la clonogénicité des cellules leucémiques humaines exprimant RE. Enfin, mes données montrent que MLF est requis pour l'induction des phénotypes préleucémiques par RE chez la Drosophile. Ces résultats suggèrent que le contrôle de la stabilité des facteurs RUNX par MLF pourrait jouer un rôle important dans l'hématopoïèse et la leucémogenèse.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Waltzer, Lucas
Haenlin, Marc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Biologie du Développement (CBD), UMR 5547
Mots-clés libres :Leucémie Myéloïde Aiguë - Drosophile - RUNX1-ETO - Pontin52 - LZ - MLF
Sujets :Généralites en Sciences
Déposé le :26 Nov 2012 09:40