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Colomba, Audrey. Rôle des GTPases de la famille Rho et de leurs régulateurs dans les propriétés transformantes des lymphomes anaplasiques NPM-ALK positifs

Colomba, Audrey (2007) Rôle des GTPases de la famille Rho et de leurs régulateurs dans les propriétés transformantes des lymphomes anaplasiques NPM-ALK positifs.

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Résumé en francais

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL) sont caractérisés, dans 75% des cas, par la translocation chromosomique réciproque t(2;5)(p23;q35), qui conduit à l'expression ectopique de la protéine chimère NPM-ALK. L'activation constitutive du domaine tyrosine kinase de ALK lui confère son fort pouvoir transformant. L'expression de NPM-ALK induit aussi des altérations morphologiques profondes au niveau du cytosquelette d'actine et une perte des adhérences focales. Ce phénotype, corrélé à une diminution de l'adhésion et une augmentation des propriétés invasives des cellules transformées par NPM-ALK, nous a suggéré un rôle potentiel des Rho-GTPases en tant qu'effecteurs de NPM-ALK. Les Rho-GTPases contrôlent de nombreux mécanismes de la biologie cellulaire, comme la prolifération, l'apoptose, l'adhésion et la migration. Elles ont, ainsi que leurs régulateurs, été clairement identifiés comme des pivots majeurs de l'oncogenèse de nombreux cancers. Dans ce travail, nous avons évalué l'importance des Rho-GTPases dans la lymphomagenèse et la dissémination des ALCL. Nos travaux ont mis en évidence une activation de la GTPase Rac1 dans les cellules transformées par NPM-ALK. Cette activation dépend du facteur d'échange guanidique (GEF) Vav3 et implique la formation d'un complexe moléculaire entre Vav3, pp60c-src et NPM-ALK. En modulant négativement la voie Vav3/Rac1, nous avons mis en évidence son rôle crucial dans les phénomènes migratoires dépendant de NPM-ALK. L'utilisation du NSC23766, un inhibiteur pharmacologique de Rac, nous a permis de souligner l'importance de Rac1 dans les propriétés pro-mitogéniques et invasives in vivo de NPM-ALK. Les résultats obtenus avec cet inhibiteur, décrit pour bloquer l'activation de Rac par certains GEF (Tiam-1 et Trio), nous ont suggéré l'implication de plusieurs GEF en aval de NPM-ALK et concourrant à l'activation de Rac1. Nos résultats préliminaires, montrant une association entre Tiam-1 et NPM-ALK, confirment cette hypothèse et ouvrent de nouvelles voies de recherche sur la coopération des facteurs d'échange. Ce travail met en évidence le rôle important de la GTPase Rac1 dans les phénomènes transformants induits par l'oncogène NPM-ALK, en particulier en ce qui concerne les mécanismes de migration, d'invasion et de prolifération et révèle ainsi le rôle potentiel de Rac1 et de ses régulateurs en tant que cibles thérapeutiques dans le traitement des ALCL.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gaits-Iacovoni, Frédérique
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), INSERM U563
Mots-clés libres :Lymphomes anaplasiques à grandes cellules - NPM-ALK - Rho-GTPases - Vav - signalisation cellulaire - motilité cellulaire
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :24 Oct 2007 10:56