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Lafouresse, Fanny. Implication de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich dans la migration et la rencontre des lymphocytes T CD4+ avec les cellules présentatrices de l'antigène

Lafouresse, Fanny (2012). Implication de la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich dans la migration et la rencontre des lymphocytes T CD4+ avec les cellules présentatrices de l'antigène.

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Résumé en francais

Les lymphocytes T CD4+ sont des acteurs clés dans l'orchestration d'une réponse immunitaire dirigée spécifiquement contre un pathogène. L'efficacité de la réponse immunitaire dépend de la génération de lymphocytes T CD4+, de l'acquisition de leurs fonctions effectrices et de l'exercice de ces dernières. Ces différentes étapes se déroulent successivement dans différents sites spécialisés de l'organisme. Ceci impose aux lymphocytes T CD4+ une grande mobilité ainsi que l'établissement de contacts privilégiés avec les cellules présentatrices de l'antigène, responsables de leur différenciation et de leur activation. La mobilité ainsi que les interactions cellulaires des lymphocytes T CD4+ requièrent une réorganisation continue de leur cytosquelette d'actine. Un des régulateurs majeurs du cytosquelette d'actine des lymphocytes T est la protéine du syndrome de Wiskott-Aldrich (WASP) dont la déficience provoque le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS), une immunodéficience primaire sévère. Le dysfonctionnement des lymphocytes T est généralement considéré comme la cause majeure du dérèglement du système immunitaire observé chez les patients WAS. Mes travaux de thèse ont consisté à étudier l'implication de WASP dans la mobilité des lymphocytes T CD4+ humains, au cours des phases de migration et de rencontre avec les cellules présentatrices de l'antigène dans les contextes d'interaction non spécifique (antigènes du soi) et spécifique de l'antigène (antigènes exogènes). Nous avons tout d'abord montré que WASP n'est pas requit pour la migration dirigée par les chimiokines des lymphocytes T CD4+ in vitro. Ensuite, nous nous sommes intéressés au rôle de WASP dans l'interaction des lymphocytes T CD4+ avec des cellules présentatrices de l'antigène présentant des antigènes du soi. Dans cette situation, il a été précédemment décrit que les cellules présentatrices de l'antigène induisaient la mobilité des lymphocytes T et participaient au maintien de l'homéostasie lymphocytaire. De façon surprenante, nous avons observé que l'absence de WASP conduisait à une mobilité anormalement élevée des lymphocytes T CD4+ au contact des cellules présentatrices de l'antigène. Nous avons ensuite montré que cet excès de mobilité était lié à une adhésion LFA-1/ICAM-1 anormalement régulée. En conséquence de cet excès de mobilité, nous avons également observé un maintien favorisé de la survie homéostatique lymphocytaire. Enfin, nous avons poursuivi cette étude dans un contexte d'interaction avec des cellules présentatrices de l'antigène présentant des antigènes exogènes. Dans cette situation, il est connu que l'engagement du TCR avec les antigènes exogènes induit un arrêt de mobilité des lymphocytes T. Nous avons observé qu'en absence de WASP, les lymphocytes T CD4+ présentaient des défauts d'arrêt de migration sur les cellules présentatrices de l'antigène. Nous avons aussi montré un défaut d'organisation moléculaire de la synapse immunologique, formée entre un lymphocyte T et une cellule présentatrice de l'antigène. En conséquence de cette mauvaise organisation, des défauts de prolifération et de production de cytokines des lymphocytes T ont été révélés. Finalement, nos résultats indiquent que WASP agirait comme un frein sur la mobilité des lymphocytes T CD4+ au contact des cellules présentatrices de l'antigène pour permettre une interaction cellulaire optimale dans le contexte de la rencontre avec le soi et le non-soi. Nous proposons que ces défauts soient en partie responsables des symptômes auto-immuns et de l'immunodéficience observés chez les patients WAS.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Dupré, Loïc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Syndrome de Wiskott-Aldrich - Migration - Interactions cellulaires - Synapse immunologique - Adhésion - Chimiotactisme - Lymphocytes T CD4+
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Apr 2013 14:58