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Laprevotte, Emilie. Impact des cytokines endo- et exogènes sur l'activité in vitro des anticorps monoclonaux thérapeutiques dans la leucémie lymphoïde chronique

Laprevotte, Emilie (2011). Impact des cytokines endo- et exogènes sur l'activité in vitro des anticorps monoclonaux thérapeutiques dans la leucémie lymphoïde chronique.

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Résumé en francais

Le traitement standard de la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) associe une chimiothérapie au rituximab (RTX), un anticorps monoclonal (AcMo) thérapeutique dirigé contre le CD20. Malgré les indéniables bénéfices thérapeutiques apportés par le RTX, la résurgence invariable du clone leucémique fait de la LLC une pathologie incurable. Ce constat a conduit au développement de nouveaux AcMo thérapeutiques dont le GA101 (obinutuzumab), spécifiquement modifié par ingénierie afin d'optimiser son efficacité. L'un des principaux mécanismes d'action du RTX dans la LLC est la cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps dont les acteurs majeurs sont les cellules NK. Une meilleure compréhension de l'activité des cellules NK induite par les AcMo thérapeutiques dans un environnement leucémique autologue, ainsi qu'une optimisation de leur potentiel cytotoxique dans la LLC ont constitué les centres d'intérêt de ces travaux de thèse. Ainsi, nous avons mis en évidence que parmi la grande diversité des facteurs solubles sécrétés par les cellules leucémiques, dont les fonctions autocrines et paracrines favorisent la leucémogenèse, l'IL-8 exerce également ses effets sur la composante immunitaire en présence du RTX ou du GA101 (via le CD16) en favorisant la co-activation fonctionnelle des cellules NK. Le rôle crucial des cellules NK dans l'activité des AcMo thérapeutiques fait de ces effecteurs de l'immunité une cible privilégiée des stratégies thérapeutiques visant à optimiser l'activité des anticorps. Les limitations des stratégies d'immunothérapie résident, en partie, dans la balance effecteur/cible en faveur de la fraction leucémique et dans l'incapacité des traitements à générer des effecteurs cytotoxiques activés en quantité suffisante. Dans ce contexte, nous avons démontré qu'en présence de RTX ou de GA101, un traitement à l'IL-15 favorise l'activation et la prolifération des cellules NK, via un mécanisme de trans-présentation impliquant les cellules B leucémiques, à l'origine d'une potentialisation de l'activité des AcMo thérapeutiques. En conclusion, nos travaux démontrent d'une part, l'importance du dialogue entre la composante leucémique et les effecteurs NK dans l'activité cytotoxique induite par les AcMo thérapeutiques, et d'autre part, la nécessité d'amplifier la fraction effectrice NK de manière à contrebalancer le ratio effecteur/cible défavorable à activité optimale des AcMo thérapeutiques dans la LLC, notamment par l'IL-15 qui pourrait avoir un avenir prometteur en clinique. Ces données pourraient également être étendues à d'autres pathologies dont les protocoles thérapeutiques comprennent des AcMo comme certaines tumeurs solides ou maladies auto-immunes.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Quillet-Mary, Anne
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Leucémie lymphoïde chronique - Anticorps monoclonaux thérapeutiques - Natural Killer - IL-8 - IL-15
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Apr 2013 12:17