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Meunier, Etienne. Etude des différents signaux d'activation de l'inflammasome dans les monocytes/macrophages : implication dans la réponse inflammatoire vis-à-vis des nanotubes de carbone et de Leishmania infantum

Meunier, Etienne (2012). Etude des différents signaux d'activation de l'inflammasome dans les monocytes/macrophages : implication dans la réponse inflammatoire vis-à-vis des nanotubes de carbone et de Leishmania infantum.

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Résumé en francais

La vision de l'immunité en tant qu'entité discriminant les éléments du soi à protéger et du non soi à combattre a évolué ces dernières années avec la découverte des signaux de dangers endogènes et certains de leurs récepteurs associés. Ainsi, toute condition pouvant être délétère pour l'hôte, associée à une émission de signaux de dangers endogènes, est susceptible de produire une réaction immunitaire mobilisant les acteurs capable de promouvoir un retour à l'homéostasie. La réponse inflammatoire est initiée par le système immunitaire inné suite à la reconnaissance de signaux de danger d'origines exogènes et endogènes. Les macrophages, de part l'expression d'un large spectre de récepteurs et leur position stratégique dans les tissus jouent un rôle prépondérant dans la mise en place de cette réponse. L'exposition répétée à des particules environnementales comme l'amiante se traduit par la mise en place d'une réaction inflammatoire stérile et chronique qui s'avère être extrêmement délétère pour l'organisme et dans laquelle les macrophages jouent un rôle à la fois d'initiation et d'entretiens. L'étude de l'impact de nanoparticules manufacturées, les DWCNTs, sur la réponse inflammatoire des macrophages nous a conduits à isoler un complexe cytoplasmique, l'inflammasome Nlrp3. L'activation de l'inflammasome Nlrp3 se traduit par l'activation de la protéase caspase-1 et conduit à la libération spécifique d'IL-1ß et d'IL-18, cytokines hautement inflammatoires. Nous avons ainsi isolé l'efflux de potassium, le processus de phagocytose, la maturation de phagosome et la cathepsine-B comme des signaux de dangers cellulaires responsables de l'activation de l'inflammasome Nlrp3 en réponse à ces nanoparticules. Ce travail est publié dans le journal Nanomedicine. Dans la seconde partie de ce travail, nous nous sommes intéressés aux mécanismes moléculaires d'activation de l'inflammasome par un agent pathogénique, le parasite Leishmania infantum(L.i) responsable de la Leishmaniose viscérale. Nos résultats démontrent que L.i est capable d'induire la sécrétion d'IL-ß selon un processus nécessitant la protéase caspase-1 via l'engagement du récepteur membranaire Lectine de type C, Dectine-1. Nous isolons ainsi la tyrosine kinase Syk, le processus de phagocytose et les ROS comme signaux de dangers capables d'induire l'activation de la caspase-1 et la sécrétion d'IL-1 beta. Ce travail est actuellement soumis pour publication. Au final, l'ensemble des données de ce manuscrit témoignent de la capacité originale de l'inflammasome à reconnaître des signaux de stress cellulaire induits par des éléments d'origine et de propriétés différentes. Cela se traduit par la libération d'IL-1 beta dans les macrophages et le développement d'une réponse inflammatoire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Flahaut, Emmanuel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV), UMR 152 IRD-UT3
Mots-clés libres :Macrophages - Immunité innée - Signaux de dangers - Inflammasome - Nanotubes de Carbone - Leishmania infantum
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :02 Sep 2013 16:33