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Leblanc, Cécile. Rôle de la 4'-phosphopantethéïnyl transférase PptT dans la multiplication et la persistance de Mycobacterium tuberculosis et mise en place d'un test d'activité enzymatique pour la recherche de nouveaux antituberculeux

Leblanc, Cécile (2012). Rôle de la 4'-phosphopantethéïnyl transférase PptT dans la multiplication et la persistance de Mycobacterium tuberculosis et mise en place d'un test d'activité enzymatique pour la recherche de nouveaux antituberculeux.

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Résumé en francais

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent de la tuberculose humaine, possède une enveloppe cellulaire atypique contenant une grande variété de lipides spécifiques, certains d'entre eux étant essentiels pour la viabilité du bacille tuberculeux ou impliqués dans sa pathogénicité. La synthèse de ces lipides fait intervenir des enzymes multifonctionnelles qui doivent être activées par fixation covalente d'un groupement 4'-phosphopantethéïnyl (P-pant). Cette modification post-traductionnelle est catalysée par la 4'-phosphopantethéïnyl transférase PptT qui transfère le groupement P-pant du coenzyme A sur un des domaines de ces protéines. Au cours de ce travail, nous avons démontré que PptT constitue une cible pour le développement de nouveaux antituberculeux. La construction de souches recombinantes de M. bovis BCG et de Mtb exprimant PptT de façon conditionnelle nous a permis d'établir que cette enzyme est requise pour la croissance et la survie mycobactérienne dans le macrophage et au cours des diverses phases de l'infection dans le modèle murin. Un test enzymatique in vitro basé sur l'activité catalytique de PptT a été développé et adapté au criblage haut-débit de chimiothèques, afin de chercher des inhibiteurs de la protéine. Nous avons également montré que l'activité de l'enzyme PptT peut être inhibée par des petites molécules. En conclusion, cette étude indique que PptT répond à toutes les exigences pour être une bonne cible pharmacologique et fournit de nouveaux outils pour la recherche d'inhibiteurs de cette enzyme. Ces travaux suggèrent également que certains lipides de l'enveloppe pourraient jouer un rôle pour la persistance de Mtb au sein de l'hôte.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Chalut, Christian
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Tuberculose - Mycobacterium tuberculosis - 4'-phosphopantethéïnyl transférase - Cible thérapeutique - Persistance - Test enzymatique - Criblage haut-débit
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :08 Jul 2013 11:17