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Bellucci, Luca. The role of histone variant H2A.Z in the regulation of gene expression in breast cancer cells

Bellucci, Luca (2013). The role of histone variant H2A.Z in the regulation of gene expression in breast cancer cells.

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Résumé en francais

Pendant mes trois ans de thèse, j'ai étudié les mécanismes de régulation génique impliqués dans le cancer du sein. Je me suis intéressé en particulier à la régulation épigénétique du gène p21 dans les cellules cancéreuses mammaires hormono-indépendantes, ERa-négatives (MDA-MB231).Nous avons démontré que l'activation du gène p21 dans ces cellules était p53 indépendante, stimulée en utilisant des inhibiteurs des histones deacétylases et contrôlée par l'acétylation du variant d'histone H2A.Z. Mes études ont permis la rédaction et publication d'un article (Bellucci et al., 2013 [1]). Selon les cellules utilisées, l'expression du gène p21 peut toutefois être p53 dépendante ou indépendante et le mécanisme d'activation du gène p21, via les HDACi, reste peu compris. Par ailleurs, il a été démontré, dans autres systèmes cellulaires, que la régulation de p21 dépendait de la localisation du variant d'histone H2A.Z. Nous avons montré que dans les cellules MDA-MB231 (p53- négatives), H2A.Z est lié fortement au site d'initiation de la transcription du gène p21. Un traitement à la Trichostatin A (TSA), un inhibiteur des histone-deacétylases, augmente l'acétylation de H2A.Z favorisant ainsi l'expression de p21. A l'opposé, une cellule déplétée en H2A.Z ne répond plus aux HDACi. Nous avons démontré que la présence du variant d'histone H2A.Z dans sa forme acétylé était importante pour l'expression de p21. En utilisant comme gène modèle celui de la Cycline D1, nous avons montré que l'acétylation de H2A.Z joue un rôle fondamental dans la régulation de la transcription en présence et en absence du récepteur aux œstrogènes. De plus, nous avons identifié des enzymes impliqués dans l'acétylation de H2A.Z (Tip60) et dans le remodelage de la chromatine (Tip48), nous permettant de proposer un modèle pour l'activation de la transcription de ce gène.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bystricky, Kerstin
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME), UMR 5099
Mots-clés libres :Epigénétique - H2A.Z - P21 - HDACi - Cancer du sein - Acétylation
Sujets :Biotechnologies, agronomie
Déposé le :27 Aug 2013 09:36