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Pellerin, Laurence. Implication physiopathologique de la filaggrine, l'hornerine et la filaggrine-2 dans la dermatite atopique

Pellerin, Laurence (2013). Implication physiopathologique de la filaggrine, l'hornerine et la filaggrine-2 dans la dermatite atopique.

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Résumé en francais

La dermatite atopique (DA) est une pathologie inflammatoire cutanée chronique très fréquente dont les causes sont encore mal connues. La découverte que des mutations non-sens du gène de la filaggrine (FLG) sont un facteur fort de prédisposition à la maladie en a modifié la compréhension : les défauts de l'épiderme ne sont pas secondaires comme on le pensait auparavant, mais bien un facteur étiologique. En effet, la FLG joue un rôle majeur dans la résistance mécanique, la photoprotection et l'hydratation des couches supérieures de l'épiderme. Composant de l'enveloppe cornée (une coque protéique extrêmement rigide qui remplace la membrane plasmique des cornéocytes), elle participe également à la formation de la matrice fibreuse intracornéocytaire ; de plus, sa dégradation en acides aminés contribue à la production du facteur naturel d'hydratation (qui permet la rétention d'eau au sein des cornéocytes, adsorbe une partie du rayonnement ultra-violet et contrôle en partie le pH de la couche cornée). Au maximum un tiers des patients présentent une mutation non-sens de FLG, suggérant l'implication d'anomalies d'autres protéines de la barrière épidermique. L'hornerine (HRNR) et la FLG2 sont deux protéines apparentées à la FLG avec laquelle elles partagent une même organisation génique et protéique, une composition en acides aminés semblable et un profil d'expression similaire dans les couches supérieures de l'épiderme. De plus, l'HRNR est un composant des enveloppes cornées, et la FLG2 participe très probablement à la formation du facteur naturel d'hydratation. Nous avons supposé que ces deux protéines sont aussi impliquées dans la DA. L'objectif de ma thèse était de tester cette hypothèse, et plus généralement de caractériser les altérations de l'épiderme des patients. Pour cette étude, des biopsies ont été réalisées au niveau de la peau lésionnelle et non lésionnelle de 73 patients atteints de DA et des territoires anatomiques correspondants de 73 contrôles appariés. J'ai analysé et quantifié l'expression de la FLG, l'HRNR et la FLG2, et particulièrement étudié le métabolisme de la proFLG. J'ai également recherché des corrélations entre ces niveaux d'expression et les paramètres histologiques (infiltrat inflammatoire dermique, acanthose, spongiose, nombre d'assises granuleuses, hyper- et para-kératose) et physicochimiques (colonisation par S. aureus, pH de la surface cutanée, perte en eau trans-épidermique) de la peau et les caractéristiques cliniques des patients (sévérité de la maladie, allergies associées, hyperlinéarité palmaire). J'ai observé une forte diminution de l'expression des trois protéines dans la peau lésionnelle mais également non lésionnelle des patients, de façon indépendante de la présence de mutations non-sens des gènes FLG, HRNR et FLG2. J'ai mis en évidence une corrélation positive entre les quantités de chacune des trois protéines. De plus, le traitement de kératinocytes humains normaux par les interleukines-4, -13 ou -25 (cytokines pro-inflammatoires abondantes dans la peau atopique) a induit une réduction de la détection de la FLG, de l'HRNR et de la FLG2 au niveau de l'ARN messager et de la protéine. Enfin, j'ai mis en évidence un lien entre le niveau d'expression des trois protéines et le nombre d'assises granuleuses, alors que ce niveau était inversement corrélé au pH superficiel de la peau. Mon travail de thèse contribue ainsi à la compréhension de la physiopathologie de la DA, et montre qu'une diminution d'expression de la FLG, l'HRNR et de la FLG2 est impliquée dans les défauts de perméabilité épidermique caractéristiques de la maladie. Si l'on ne connait pas l'élément déclencheur de la DA, mes résultats suggèrent que la réaction inflammatoire et les anomalies de différenciation des kératinocytes sont étroitement liées. Je propose ainsi un nouveau modèle physiopathologique impliquant les cytokines pro-inflammatoires, la FLG, l'HRNR et la FLG2 dans un cercle vicieux qui serait responsable de la chronicité de l'eczéma.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Simon, Michel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Unité de Différenciation Epidermique et Auto-immunité Rhumatoïde (UDEAR), UMR 5165
Mots-clés libres :Filaggrine - Hornerine - Filaggrine-2 - Dermatite atopique - Stratum corneum - Barrière cutanée - Cytokine
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :09 Sep 2013 10:47