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Turkieh, Annie Elia. Contribution à l'étude du rôle physiologique de l'apolipoprotéine O

Turkieh, Annie Elia (2012). Contribution à l'étude du rôle physiologique de l'apolipoprotéine O.

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Résumé en francais

Pour maintenir sa fonction de pompe, le cœur doit produire une quantité suffisante d'ATP. Dans un cœur adulte, 70% de l'ATP est produit par l'oxydation des acides gras et 30% provient de la glycolyse. En situation de diabète, d'obésité ou d'hypertension, le cœur consomme presque exclusivement les acides gras. Ce changement du profil métabolique entraine une accumulation de lipides dans le cœur et un dysfonctionnement mitochondrial conduisant à une lipotoxicité cardique et à l'installation d'une cardiomyopathie. L'Apolipoprotéine O ou ApoO est une nouvelle apolipoprotéine découverte en 2006 par notre équipe dans le cœur des chiens soumis à un régime gras hypercaloriques pendant 9 semaines. L'expression de cette proteine augmente également dans le cœur du patient diabétique. Durant ma thèse, j'ai participé à la recherche de la fonction de l'ApoO en étudiant les conséquences de la surexpression de l'Apo O cardiaque sur le métabolisme et la lipotoxicité. Durant cette étude nous avons réalisé des expériences " in vitro " et " in vivo " en utilisant respectivement une lignée de cardiomyoblastes (H9c2) et 3 lignées de souris transgéniques surexprimant l'Apo O au niveau cardiaque. Nous avons voulu valider les résultats obtenus dans des biopsies de cœurs humains obtenus au décours d'une circulation extracorporelle mise en place lors de chirurgies cardiaques à l'hôpital Rangueil de Toulouse. Nous avons montré que l'Apo O est localisée dans la membrane interne mitochondriale et interagit avec un des constituant/régulateur du pore de transition mitochondrial (MPTP), l'adénine nucléotide translocase (ANT). Cette interaction se traduit par une ouverture du pore, un découplage partiel et une augmentation de la consommation globale d'oxygène. L'activation de la respiration va faire appel à plus de substrats dans de la mitochondrie ce qui va se traduire par une consommation plus importante d'acides gras. Pour subvenir aux besoins de ce puits métabolique la cellule va augmenter l'expression des transporteurs des acides gras de la membrane plasmique ainsi que l'entrée de ces derniers. Lorsque les capacités oxydatives de la mitochondrie sont dépassées, des lipides toxiques tels que les diglycérides sont générés et leur accumulation potentialise l'apoptose induite par l'ouverture du pore mitochondrial. Cette cascade d'événements est inhibée lorsque l'Apo O est démunie de sa séquence d'adressage à la mitochondrie suite à la délétion de sa région N-terminale (ApoO Delta1-40) déviant ainsi sa localisation vers le cytoplasme. Les conséquences de la surexpression de l'ApoO sont également diminuées si les cardiomyoblastes sont traités avec de très faibles doses de cyclosporine, un inhibiteur du pore de transition mitochondriale (MPTP). Ces résultats proposent l'Apo O comme un nouveau régulateur du MPTP et montrent un modèle de dysfonctionnement mitochondrial conduisant à la lipotoxicité et la cardiomyopathie. L'Apo O pourrait être donc une nouvelle cible pharmacologique pour lutter contre la cardiomyopathie diabétique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Rouet, Philippe
Smih-Rouet, Fatima
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Apolipoprotéine O - Lipotoxicité - Pore de transition mitochondriale - Dysfonction mitochondriale - Cardiomyopathie
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Oct 2013 10:54