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Sanchez, Claire. Le récepteur CCK2 dans les cancers : ciblage diagnostique et thérapeutique grâce à la vectorisation de nanoparticules magnétiques

Sanchez, Claire (2012). Le récepteur CCK2 dans les cancers : ciblage diagnostique et thérapeutique grâce à la vectorisation de nanoparticules magnétiques.

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Résumé en francais

Le récepteur CCK2 est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G. D'un point de vue physiologique, le récepteur CCK2 joue un rôle central dans la régulation de la digestion, et agit également au niveau du système nerveux central. D'un point de vue pathologique, il est impliqué dans la carcinogenèse digestive, et il est surexprimé dans les tumeurs neuroendocrines. Il constitue donc une cible diagnostique et thérapeutique potentielle pour ces cancers. Dans un premier temps, nous avons recherché l'existence de variants de ce récepteur dans les tissus tumoraux issus de patients atteints de tumeurs qui expriment le RCCK2. Cette étude a permis de mettre en évidence un nouveau variant d'épissage, délété de l'exon 2, qui code pour une protéine possédant 5 domaines transmembranaires. Dans la cellule, ce variant est localisé uniquement dans le réticulum endoplasmique. Lorsqu'il est co-transfecté avec le récepteur sauvage, il exerce un rôle de dominant négatif sur l'expression membranaire du RCCK2, en entraînant sa rétention dans le réticulum endoplasmique. Ce phénomène se traduit par une diminution de l'activité biologique du récepteur sauvage. Dans un deuxième temps, nous avons développé un outil pour cibler les tumeurs qui surexpriment le récepteur CCK2, basé sur l'utilisation de nanoparticules magnétiques qui sont utilisées comme agent de contraste en IRM. Pour cela nous avons greffé le ligand gastrine du RCCK2 à la surface des nanoparticules. Les nanoparticules vectorisées s'accumulent dans les cellules de façon dépendante du récepteur. L'internalisation des nanoparticules requière l'intervention de la beta-arrestine 2, de la clathrine et de la dynamine. Nous avons montré que la présence de la nanoparticule ne modifiait pas les mécanismes d'internalisation du ligand dans les cellules, en revanche elle modifie la cinétique le recyclage lent (minoritaire) du RCCK2. L'accumulation tumorale des nanoparticules vectorisées a également été analysée in vivo suite à leur injection chez des souris nudes transplantées avec des xénogreffes de cellules tumorales qui expriment le RCCK2. Enfin, nous avons contribué à montrer qu'un autre récepteur à 7 domaines transmembranaires, celui du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), est surexprimé dans certains types de tumeurs neuroendocrines. En outre ce récepteur est surexprimé dans 90% des tumeurs endocrines qui échappent au diagnostic par la somatostatine radiomarquée. Ces résultats posent la question du rôle du récepteur GIP dans le contexte tumoral et en font une nouvelle cible potentielle en cancérologie.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Fourmy, Daniel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Réceptologie et Ciblage Thérapeutique en Cancérologie (RCTC), EA 4552
Mots-clés libres :Récepteur CCK2 - Nanoparticules magnétiques - Ciblage thérapeutique - Tumeurs neuroendocrines
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :07 Oct 2013 10:42