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Albinet, Virginie. Rôle de la sphingosine 1-phosphate dans les interactions mélanome-stroma

Albinet, Virginie (2012). Rôle de la sphingosine 1-phosphate dans les interactions mélanome-stroma.

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Résumé en francais

Le mélanome métastatique demeure un cancer au sombre pronostic, et aucune des thérapies conventionnelles n'a pu apporter de bénéfice sur la survie globale. Malgré les nombreux progrès réalisés dans la compréhension de la biologie et la génétique du mélanome, peu de traitements efficaces sont actuellement disponibles. De plus en plus de preuves renforcent la notion que le microenvironnement tumoral jouerait un rôle clé dans la progression de ces tumeurs. Les cellules cancéreuses intéragissent de façon dynamique et bidirectionnelle avec le stroma à travers des échanges moléculaires modulant le phénotype tumoral. L'objectif de ces travaux de thèse a été de définir le rôle de la sphingosine 1-phosphate (S1P) dans les interactions mélanome-stroma. La signalisation "inside-out" de la S1P lui permet d'agir à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules stromales et souligne l'intérêt de ce métabolite bioactif pour la thérapie ciblée des mélanomes de stade avancé. L'analyse de l'expression des enzymes du métabolisme de la S1P dans des lignées cellulaires de mélanome humain a mis en évidence des altérations en faveur de l'accumulation de S1P dans les cellules malignes en comparaison avec des mélanocytes sains. Cette observation a été confirmée in situ dans des tissus tumoraux issus de patients atteints de mélanome. La prolifération et la migration des cellules de mélanome ne sont pas affectées par des modifications d'expression des enzymes du métabolisme de la S1P, mais peuvent être modulées par l'addition de S1P exogène. Ainsi, des fibroblastes dermiques qui sécrètent de la S1P influencent la migration des cellules de mélanome en co-culture. De plus, l'incubation de ces fibroblastes avec du milieu conditionné issu de cellules de mélanome induit l'expression de protéines impliquées dans la différenciation myofibroblastique ainsi que celle de la sphingosine kinase 1 (SK1) par les fibroblastes. Des expériences de tumorigenèse in vivo ont permis de montrer que la croissance tumorale locale et les métastases étaient augmentées de façon plus efficace par la co-injection de fibroblastes cutanés sauvages par rapport à des fibroblastes issus de souris Sphk1-/-. Enfin, tandis que la diminution des taux de S1P plasmatique chez les souris Sphk1-/- est associée à une inhibition de la croissance et de la dissémination des cellules de mélanome, cette dernière est à l'inverse potentialisée chez les souris Sphk2-/- qui présentent des taux de S1P plasmatique élevés. L'ensemble de nos résultats démontre l'implication de la S1P dans les interactions entre le mélanome et son microenvironnement, soulignant l'intérêt de cibler ce sphingolipide bioactif en thérapeutique.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andrieu-Abadie, Nathalie
Levade, Thierry
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Sphingosine 1-phosphate - Mélanome - Microenvironnement - Stroma - Fibroblastes
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :11 Oct 2013 17:23