LogoLogo

Ben Haij, Nawal. Etude du rôle du TLR4 comme récepteur de la protéine Tat du VIH-1 dans l'induction de l'IL-10 et du TNF-alpha par les monocytes humains

Ben Haij, Nawal (2013). Etude du rôle du TLR4 comme récepteur de la protéine Tat du VIH-1 dans l'induction de l'IL-10 et du TNF-alpha par les monocytes humains.

[img]PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
7Mb

Résumé en francais

Chez les personnes infectées par le VIH-1, on observe dès le stade asymptomatique une dérégulation du réseau de cytokines avec une forte production de cytokines proinflammatoires et immunosuppressives comme le TNF-alpha et l'IL-10. Le TNF-alpha est associé à l'hyperactivation du système immunitaire, la destruction de la barrière gastro-intestinale et la pathogénèse associée à l'infection. L'IL-10, elle, est une cytokine immunosuppressive fortement associée à la progression de la maladie vers le stade SIDA. Nous avons montré que la protéine Tat du VIH-1, par son domaine N-terminal 1-45, agit à la membrane des monocytes pour produire le TNF-a et l'IL-10 mais aussi l'IL-6, l'IL-8 et l'IFN-gamma. Au cours de ma thèse nous avons mis en évidence l'implication du " Toll Like Receptor 4 " (TLR4) dans la sécrétion de ces cytokines induite par Tat. Cette sécrétion se fait par une interaction directe, spécifique et forte du domaine 1-45 de Tat avec l'ectodomaine du TLR4-MD2 et du MD2 (K0.5 entre 4.10-9 à 10-9 M). Cette interaction a été démontrée dans des tests de fixation direct, d'immunoprecipitation, de GST-pull down et de colocalisation par microscopie confocale. Tat induit aussi l'internalisation dynamine dépendante du complexe TLR4-MD2-CD14. Cette dernière est essentielle à la signalisation et à la synthèse de cytokines induites par Tat. En effet, nous avons montré l'implication du TLR4-MD2-CD14 dans l'activation des MAP kinases et du facteur de transcription NF-kB induit par Tat pour la synthèse de cytokines. Ce travail montre aussi que Tat active les voies dépendantes de Myd88 et de TRIF du TLR4 afin d'activer les MAP kinases et NF-kB, responsables de la production de cytokines. De façon intéressante, la protéine Tat 1-45, détourne l'activation du TLR4 afin d'induire l'expression de SOCS1 et SOCS3, deux régulateurs des voies du TLR4 et des voies de l'IFN antiviral. Nos travaux ont démontré pour la première fois, le détournement d'un récepteur de l'immunité innée, le TLR4, par la protéine Tat. Ce mécanisme permettrait au VIH de déréguler le réseau de cytokines très précocement au cours de l'infection et ainsi participer à l'évolution de la maladie vers la phase SIDA. Cette étude pourrait contribuer à la compréhension des mécanismes mis en place par le VIH pour induire l'hyperactivation et l'immunosuppression du système immunitaire et permettrait aussi d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bahraoui, Elmostafa
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :HIV-1 - TLR - Tat - IL-10 - TNF-alpha
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Oct 2013 11:06