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Mamouni, Kenza. Rôle de la GTPase RhoB dans la réponse aux dommages à l'ADN induits par la camptothécine

Mamouni, Kenza (2013). Rôle de la GTPase RhoB dans la réponse aux dommages à l'ADN induits par la camptothécine.

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Résumé en francais

RhoB est une GTPase impliquée dans diverses fonctions intracellulaires comme l'organisation du cytosquelette. En plus de ses rôles bien établis, RhoB a récemment émergé comme un gène de réponse précoce aux dommages à l'ADN. RhoB est surexprimée et activée en réponse à divers génotoxiques bien que les mécanismes d'induction et la relevance fonctionnelle de cette induction restent mal compris. RhoB possède également des propriétés de suppresseur de tumeurs. Son expression diminue lors de la progression tumorale et la perte de RhoB favorise la prolifération cellulaire et l'invasion. Pour étudier le rôle de RhoB dans la réponse aux dommages à l'ADN et son implication potentielle dans la progression tumorale, nous avons utilisé la camptothécine (CPT), un inhibiteur sélectif de la topoisomérase I qui produit des cassures double-brin (DSBs) de l'ADN. Nous montrons que, dans les cellules traitées par la CPT, les DSBs induisent l'expression de RhoB par un mécanisme qui dépend de Chk2 et de son substrat HuR qui se lie à l'ARNm de RhoB et prévient sa dégradation. Des cellules déficientes en RhoB présentent un défaut de déphosphorylation de gamma-H2AX après le retrait de la CPT, suggérant un défaut de réparation des DSBs. Ces cellules présentent également une diminution de l'activité de PP2A, une phosphatase pour gamma-H2AX et d'autres protéines de la signalisation et de la réparation des dommages à l'ADN. Nous proposons que les DSBs activent une voie Chk2-HuR-RhoB qui favorise la déphosphorylation de gamma-H2AX par PP2A. Enfin, nous montrons que les cellules déficientes en RhoB accumulent du gamma-H2AX endogène et des anomalies chromosomiques, suggérant que la perte de RhoB augmente l'instabilité génomique induite par les DSBs et la progression tumorale.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Sordet, Olivier
Favre, Gilles
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :RhoB - Cassure double-brin - Chk2 - Gamma-H2AX - PP2A - HuR - Réparation de l'ADN - Stabilité du génome
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Oct 2013 10:09