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Lefèvre, Lise. Rôle de la polarisation M2 des macrophages dans le contrôle d'infections fongiques et parasitaires : implication des récepteurs nucléaires PPARgamma et LRH-1 et des récepteurs lectine de type C

Lefèvre, Lise (2013). Rôle de la polarisation M2 des macrophages dans le contrôle d'infections fongiques et parasitaires : implication des récepteurs nucléaires PPARgamma et LRH-1 et des récepteurs lectine de type C.

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Résumé en francais

Les macrophages, cellules clés de la réponse immune innée, possèdent une remarquable plasticité phénotypique et fonctionnelle qui leur permet de s'adapter aux différents signaux présents dans leur microenvironnement. Parmi ces éléments, l'état inflammatoire général et métabolique de l'individu, ainsi que la présence d'agents étrangers potentiellement pathogènes vont influencer l'état de polarisation des macrophages. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes plus particulièrement intéressés à deux types de facteurs environnementaux (i) le diabète de type 2, caractérisé par une inflammation à bas bruit et une susceptibilité accrue aux infections fongiques (ii) une infection parasitaire, la leishmaniose viscérale. Nous avons montré qu'une insulino-résistance engendrée par un régime hyperlipidique induit une polarisation inflammatoire M2b des macrophages associée à une susceptibilité accrue à une infection candidosique gastro-intestinale. Nous avons ensuite démontré que des ligands du récepteur nucléaire PPAR? orientent la polarisation M2b vers un phénotype M2a, efficace pour l'élimination de Candida albicans. Cette différenciation est caractérisée par la surexpression des récepteurs membranaires Dectine-1 et Mannose (MR), deux récepteurs lectine de type C impliqués dans l'internalisation de cette levure par le macrophage et dans la production d'intermédiaires réactifs de l'oxygène. Ce travail est publié dans PLoS One 2010 Sep 20;5(9):e12828. doi: 10.1371/journal.pone.0012828. Ainsi, approfondir les voies de signalisation conduisant à l'activation de PPARgamma présente un intérêt thérapeutique majeur. Lors de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés au récepteur nucléaire LRH-1, connu pour réguler l'expression d'enzymes impliquées dans la synthèse de dérivés d'acides gras, ligands potentiels de PPARgamma. Nous avons démontré l'implication de LRH-1 dans la polarisation M2. LRH-1 serait impliqué dans la production de ligands endogènes de PPARgamma et ainsi dans son activation. Nous avons également montré que les souris déficientes pour LRH-1 spécifiquement dans les macrophages présentent une susceptibilité accrue aux infections candidosiques avec des fonctions microbicides associées à la polarisation M2 altérées. Ces résultats suggèrent que LRH-1 pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des infections fongiques en favorisant la production de ligands de PPARgamma et une polarisation M2 bénéfique pour l'hôte. Ce travail est actuellement en cours de soumission. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié l'influence d'une leishmaniose viscérale sur la polarisation des macrophages. De façon originale, nous avons montré l'induction d'un phénotype M2b-like des macrophages en présence de Leishmania infantum, associé à une surexpression de trois récepteurs lectine de type C (Dectine-1, MR et SIGNR3/DC-SIGN). Nous avons également démontré que ces récepteurs influençaient le devenir de l'infection à L. infantum. Ainsi, les récepteurs Dectine-1 et MR interviennent dans l'entrée de Leishmania dans les macrophages et la production d'intermédiaires réactifs de l'oxygène et de médiateurs inflammatoires lipidiques et cytokiniques, tels que le leucotriène B4 (LTB4) et l'interleukine 1beta, qui permettent l'élimination du parasite. Inversement, SIGNR3/DC-SIGN participe à la phagocytose de Leishmania et favorise la prolifération du parasite en inhibant l'activité microbicide des macrophages. Ce travail réalisé sur des souris invalidées pour ces récepteurs lectine a été confirmé dans des macrophages humains et mettent en évidence le rôle divergent de ces lectines de type C et des voies de signalisation qui leur sont associées dans la pathogenèse de la leishmaniose viscérale. Ce travail démontre l'importance de l'axe lectines/LTB4/LXA4 dans le contrôle de la production de médiateurs inflammatoires responsables de l'élimination des parasites, axe qui constitue donc une cible de premier ordre pour le traitement et la prévention de la leishmaniose viscérale. Ainsi, la modulation de ces facteurs cellulaires et moléculaires pourrait permettre d'orienter l'interaction Leishmania-macrophage pour le bénéfice du patient. Ce travail est publié dans Immunity, 2013, May 23;38(5):1038-49. doi: 10.1016/j.immuni.2013.04.010.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Coste, Agnès
Pipy, Bernard
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Pharmacochimie et Pharmacologie pour le Développement (PHARMA-DEV), UMR 152 IRD-UT3
Mots-clés libres :PPARgamma - LRH-1 - Candida albicans - Leishmania infantum - Récepteurs lectine de type C - Diabète de type 2
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :04 Nov 2013 09:22