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Robert, Virginie. Implication des canaux CaV1 dans la signalisation calcique des lymphocytes Th2 murins et humains : possibles applications thérapeutiques dans l'asthme

Robert, Virginie (2012). Implication des canaux CaV1 dans la signalisation calcique des lymphocytes Th2 murins et humains : possibles applications thérapeutiques dans l'asthme.

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Résumé en francais

L'activation des LT induit une entrée de Ca2+ par les canaux CRAC/ORAI. Cette augmentation de la concentration calcique intracellulaire ([Ca2+]i) est nécessaire à l'expression de gènes tels que ceux codant pour les cytokines. Il existe des différences au niveau de la [Ca2+]i entre les sous-populations de LT suggérant que les composants de la signalisation calcique diffèrent entre les populations. Des récentes études ont montré que d'autres canaux pouvaient être impliqués dans la biologie des LT, notamment les canaux calciques CaV1. Ma thèse a consisté à étudier le rôle des canaux CaV1 dans le fonctionnement des LT. Nous avons montré que les isoformes CaV1.2 et CaV1.3 étaient exprimés par les Th2, une population produisant de l'IL-4 et impliquée dans l'asthme allergique. L'inhibition de l'expression de ces canaux par des oligonucléotides anti-sens (CaV1AS) a montré qu'ils permettaient l'augmentation de la [Ca2+]i et la production de cytokines. Les Th2 ayant un rôle central dans la physiopathologie de l'asthme, nous avons également testé l'effet de l'inhibition de ces canaux dans les Th2 dans un modèle d'asthme expérimental. Les Th2 transfectés avec CaV1AS ne permettaient plus le développement de l'asthme. De plus, l'administration des CaV1AS par voie aérienne prévenait le développement de l'inflammation et de l'hyperréactivité bronchique. D'autre part, nous avons montré que les Th2 humains exprimaient également les canaux CaV1.2 et CaV1.3 contrairement aux Th1, une population produisant de l'IFN-upsilon, responsables de l'élimination des pathogènes intracellulaires. Leur inhibition pharmacologique et par les AS ont révélé l'importance de ces canaux dans la signalisation calcique induite par l'engagement du TCR et la production de cytokines. Nous avons également démontré que la sous-unité bêta des canaux CaV1 était importante pour l'expression du canal et sa localisation à la membrane. De plus, il semblerait que le fonctionnement de CaV1 soit sous le contrôle de la PKC, puisqu'un inhibiteur pharmacologique réduit fortement l'entrée de Ca2+ après activation, et la production de cytokines associée. Nos travaux montrent qu'il existe une expression différentielle des canaux CaV1 entre les sous-populations de LT puisqu'ils sont présents et fonctionnels dans les Th2 et sont absents des Th1. De plus ces canaux s'avèrent être indispensables au fonctionnement des Th2.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Pelletier, Lucette
Moreau, Marc
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Lymphocytes Th2 - Canaux calciques CaV1 - Calcium - Signalisation calcique - Asthme
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Jan 2014 15:41