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Badin, Pierre-Marie. Etude du rôle des lipases musculaires dans la régulation du métabolisme des lipides et de la sensibilité à l'insuline

Badin, Pierre-Marie (2013). Etude du rôle des lipases musculaires dans la régulation du métabolisme des lipides et de la sensibilité à l'insuline.

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Résumé en francais

Mon travail de thèse à été axé sur l'étude le la lipolyse musculaire. Nous avons notamment étudié son impact sur la sensibilité à l'insuline ainsi que sur la régulation du métabolisme lipidique et oxydatif. Nous avons pu montrer que l'expression musculaire de l'adipose triglycéride lipase (ATGL), enzyme limitante de la lipolyse, était corrélée négativement avec la sensibilité à l'insuline dans une cohorte de personnes de poids normal, obèses et diabétiques. Afin d'identifier l'impact de cette augmentation d'expression de l'ATGL musculaire nous avons surexprimé la protéine dans des myocytes primaires humains. La signalisation ainsi que la sensibilité à l'insuline étaient diminuées dans ces cellules. Nous avons pu établir que ceci passait par une augmentation de la production de diacylglycérols (DAG) et l'activation de protéines kinases C (PKC) connus pour phosphoryler négativement l'insulin receptor substrate 1. Pour compléter ce travail nous avons étudié dans un modèle murin soumis à un régime riche en graisse, s'il existait une détérioration de l'expression des lipases associée à la perte de sensibilité à l'insuline. Nous avons ainsi pu montrer que le régime hyper lipidique entrainait un déséquilibre de la lipolyse musculaire avec une augmentation de l'expression de comparative gene identification 58 (CGI-58) (co-activateur de l'ATGL) et une baisse de la phosphorylation activatrice de la lipase hormono-sensible en sérine 660. Ceci était associé à une augmentation de l'activation des PKC-? et -e et à une accumulation de DAG. En parallèle, nous avons étudié la fonction de CGI-58 dans le muscle squelettique. Pour cela nous avons réalisé des expériences de surexpression ou d'extinction de CGI-58 dans des myocytes. Nous avons montré que, comme dans l'adipocyte, CGI-58 était un co-activateur de l'ATGL dans le muscle squelettique. De façon intéressante, nous avons également observé que la diminution de la lipolyse, résultant de l'extinction de CGI-58, passait par une diminution de l'oxydation des lipides et une hausse de celle des glucides. Ces effets pourraient s'expliquer par la baisse de l'expression de la pyruvate dehydrogenase kinase 4. Cette baisse d'expression est du dans notre modèle à une diminution de l'activation de peroxysome proliferator-activated receptor bêta/d par les acides gras de la lipolyse. Ces travaux ont montré pour la première fois un lien causal entre une dérégulation de la lipolyse musculaire et l'insulino-résistance. Nos données participent également à l'élargissement des connaissances existantes sur le contrôle physiologique et moléculaire de la lipolyse musculaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Moro, Cédric
Langin, Dominique
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Adipose triglyceride lipases - Lipase hormono sensible - CGI58 - Insulino-résistance - Diabète - Muscle squelettique - Diacylglycérols
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Jan 2014 10:53