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Faguer, Stanislas. Caractérisation phénotypique et génotypique de la néphropathie liée aux mutations du facteur de transcription HNF-1Beta : rôle d'HNF-1Beta dans l'insuffisance rénale aiguë expérimentale

Faguer, Stanislas (2013). Caractérisation phénotypique et génotypique de la néphropathie liée aux mutations du facteur de transcription HNF-1Beta : rôle d'HNF-1Beta dans l'insuffisance rénale aiguë expérimentale.

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Résumé en francais

Le gène HNF1B code pour le facteur de transcription HNF-1bêta (hepatocyte nuclear factor-1bêta). Chez l'homme, les mutations d'HNF1B sont associées à une maladie à transmission autosomique dominante touchant à des degrés divers le rein, le pancréas, le foie et l'appareil génital. Dans le rein, HNF-1bêta régule la néphrogenèse précoce et tardive, la tubulogenèse, la polarisation planaire des cellules tubulaires (division orientée dans l'espace) et plus tardivement l'homéostasie des cellules tubulaires. Les objectifs de ce travail de thèse étaient de trois ordres : mieux caractériser le phénotype associé aux mutations d'HNF1B en particulier à l'âge adulte (partie clinique), mieux définir le génotype des patients HNF1B (partie génétique) et caractériser le rôle d'HNF-1bêta au cours de la régénération suivant une agression épithéliale aiguë (partie fondamentale). (1) Caractérisation phénotypique. Outre la publication de deux phénotypes originaux (atrésie de l'œsophage - anomalies rénales ; néphropathie kystique mimant une polykystose autosomique dominante), nous avons pu colliger les données d'une cohorte de 27 patients adultes porteurs d'une mutation d'HNF1B et rapporter les faits suivants : à l'âge adulte, la néphropathie est de type tubulo-interstitielle chronique et associe fréquemment une hypomagnésémie et une hypokaliémie. Nous avons également pu réaliser une analyse génotype-phénotype précise d'une large cohorte d'individus mutés (majoritairement d'âge pédiatrique). (2) Caractérisation Génétique. En plus de participer à une étude de corrélation génotype - phénotype, nous avons entrepris de mieux définir la population pouvant bénéficier d'une exploration du gène HNF1B. L'étude d'une large cohorte de 433 patients testés dans le laboratoire de Génétique du CHU de Toulouse nous a permis de définir un score prédictif de mutation d'HNF1B utile à la fois aux cliniciens et aux généticiens. (3) Caractérisation du rôle d'HNF-1bêta chez l'homme et en pathologie. Dans un premier temps, le rôle d' HNF-1bêta dans le rein humain post-natal a été appréhendé par l'analyse de l'expression de ses gènes cibles dans le sédiment urinaire de patients HNF1B (succédané du tissu rénal habituellement non disponible dans cette pathologie) et de leurs apparentés au 1er degré indemnes de la mutation. Nous avons pu confirmer par cette approche indirecte les données parcellaires disponibles chez la souris : l'expression des cystogènes cibles d'HNF-1bêta après la phase du développement rénal n'est pas différente de celle des patients témoins. Dans un second temps, nous avons tenté d'appréhender le rôle d'HNF-1bêta au cours des phases de régénération épithéliale suivant une agression rénale aiguë. L'étude d'un modèle murin de choc hémorragique contrôlé nous a permis de définir la cinétique d'expression d'HNF-1bêta et de la rapporter à celle de ses cibles géniques, dont SOCS3, acteur clé de la réparation de l'épithélium rénal et de la réponse épithéliale aux stimuli extra-cellulaires (IL-6, HGF, EGF...). In vitro, l'impact de l'hypoxie et du facteur induit par l'hypoxie Hif-1a sur l'expression d'HNF-1bêta a également pu être détaillée. L'expression d'HNF-1bêta n'étant pas limitée au rein, nous faisons l'hypothèse que ce facteur pourrait également être impliqué dans la régénération d'autres épithélia, comme le foie ou le tube digestif. Enfin, afin de mieux caractériser l'impact d'une agression épithéliale sur l'expression d'HNF-1bêta et en déduire les mécanismes moléculaires de sa régulation, nous détaillons actuellement l'impact d'un choc endotoxinique (injection de lipopolysaccharide) sur l'expression d'HNF-1bêta et de ses gènes cibles dans les différents organes sus-cités. L'étude in vitro de cellules rénales soumises au même stress nous a également permis de définir une nouvelle voie de régulation d'HNF-1bêta. En résumé, ce travail aborde un ensemble de problématiques attenant au facteur de transcription HNF-1bêta (manifestions phénotypiques et génotypiques de ses mutations, caractérisation du rôle d'HNF-1bêta en situation d'agression épithéliale aiguë). Par extension, la caractérisation du rôle d'HNF-1bêta dans la réparation épithéliale et de ses modes de régulation pourrait ouvrir un nouveau champ de recherche sur son éventuelle capacité à prévenir la dédifférenciation tubulaire, prémisse à l'apparition d'une fibrose rénale.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Chauveau, Dominique
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Facteur de transcription - HNF-1bêta - Néphropathie héréditaire - Régénération de l'épithélium rénal
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Jan 2014 10:15