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Scotland, Sarah J.. Manipulation du métabolisme énergétique dans les leucémies aiguës myéloïdes : mitochondrie, apoptose et mécanisme d'action de la metformine

Scotland, Sarah J. (2013). Manipulation du métabolisme énergétique dans les leucémies aiguës myéloïdes : mitochondrie, apoptose et mécanisme d'action de la metformine.

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Résumé en francais

La metformine, utilisée pour le traitement du diabète de type 2, a été décrite comme pouvant réduire le risque de cancer. Cependant, les mécanismes responsables de cette activité n'ont pas encore été élucidés. Nous avons ici décidé d'étudier les effets de la metformine dans les cellules de leucémie aiguë myéloïde (LAM). La metformine bloque la progression dans le cycle cellulaire, inhibe la prolifération et la formation de colonies in vitro. In vivo, un traitement quotidien à la metformine induit l'apoptose et réduit la progression tumorale. Toutefois, cette induction d'apoptose est variable en fonction des cellules leucémiques. La metformine induit une inhibition de mTORC1 indépendante de l'AMPK, qui peut être responsable des effets anti-tumoraux observés. Par ailleurs, la metformine réduit fortement l'activité du complexe I de la chaîne respiratoire, la consommation d'oxygène et la production d'ATP par la mitochondrie alors qu'elle stimule la glycolyse pour la production d'ATP et de lactate (effet Pasteur). Les cellules leucémiques avec une forte glycolyse ou activation d'AKT montrent une réduction significative de l'induction de l'effet Pasteur et de l'apoptose en réponse à la metformine. Ainsi, la déprivation en glucose ou un inhibiteur de la glycolyse ou d'AKT sensibilisent ces cellules à la metformine. Nous proposons que le mécanisme d'apoptose est bloqué par la phosphorylation et la translocation au pore mitochondrial VDAC1 de l'hexokinase-II en aval d'AKT. En conclusion, ces travaux ont permis de mieux caractériser la signalisation et le métabolisme impliqués dans la réponse anti-tumorale induite par la metformine dans des lignées cellulaires de LAM.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Récher, Christian
Sarry, Jean-Emmanuel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Leucémies aiguës myéloïdes - Metformine - Metabolisme - Cancer
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Feb 2014 09:42