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Gravelle, Pauline. Influence de l'organisation tridimensionnelle des cellules de lymphome folliculaire sur l'expression génique : contribution à la caractérisation des mécanismes d'échappement immunitaire et de chimiorésistance

Gravelle, Pauline (2013). Influence de l'organisation tridimensionnelle des cellules de lymphome folliculaire sur l'expression génique : contribution à la caractérisation des mécanismes d'échappement immunitaire et de chimiorésistance.

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Résumé en francais

Les lymphomes malins non-Hodgkiniens (LMNH) représentent la pathologie la plus fréquente en hémato-oncologie. Parmi eux, le lymphome folliculaire (LF) est le second type de LMNH en fréquence. Les cellules de LF dérivent du centre germinatif et sont caractérisées par la surexpression du proto-oncogène BCL2, induite par la translocation chromosomique t(14;18).Dans les carcinomes, il est largement démontré que l'organisation tridimensionnelle joue un rôle essentiel dans la modulation de paramètres biologiques tels que la croissance tumorale, la signalisation intracellulaire, mais également la survie cellulaire, la réponse aux drogues, ou encore le potentiel métastatique. Paradoxalement, alors que le LF se développe chez le malade en 3D, la contribution de l'organisation spatiale sur la biologie des cellules de LF n'a pas été étudiée. Pour cette raison, nous avons développé le premier modèle de culture de cellules lymphomateuses en 3 dimensions (MALC pour Multicellular Aggregates of Lymphoma Cell) et nous avons étudié dans ce modèle, en comparaison avec la culture conventionnelle en suspension, l'expression génique, la prolifération, la réponse au stress, et la sensibilité aux agents génotoxiques, aux thérapeutiques ciblées et aux effecteurs de l'immunité naturelle.Nous montrons que l'organisation spatiale modifie considérablement le transcriptome (plus de 600 gènes sont ainsi modifiés), avec des signatures caractérisant la régulation négative de la prolifération, le stress hypoxique et l'activation de la voie NFkB. Ces trois signatures se rapprochent de celles observées dans les échantillons tumoraux de patients. Les analyses phénotypiques confirment le ralentissement global de la prolifération et pour la moitié des cellules, l'entrée en quiescence. Ce phénomène est régulé par HIF?. Les cellules cultivées en 3D sont plus résistantes aux anthracyclines et aux agents alkylants ainsi qu'aux cellules NK. Ces mêmes cellules restent par contre sensibles aux thérapies ciblées (rituximab et inhibiteur de la voie mTOR). Au total, ce travail montre que la structuration 3D des cellules de LF modifie considérablement la biologie de ces cellules, suggérant ainsi que le modèle MALC offre des opportunités uniques pour le criblage pré-clinique de nouvelles molécules

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Laurent, Guy
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Lymphome - Sphéroïdes - Transcriptomes - Hypoxie - Chimiorésistance - Immuno-évasion
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :21 Feb 2014 15:32