LogoLogo

Pasquet, Lise. Prévention du rejet d'allogreffe par les lymphocytes T régulateurs : mécanismes de maintenance de la tolérance à long terme

Pasquet, Lise (2012). Prévention du rejet d'allogreffe par les lymphocytes T régulateurs : mécanismes de maintenance de la tolérance à long terme.

[img]
Preview
PDF - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
4Mb

Résumé en francais

L'activation du système immunitaire de l'hôte conduisant au rejet d'un organe greffé est un obstacle majeur en transplantation. Les drogues immunosuppressives actuellement utilisées en clinique inhibent efficacement le rejet aigu mais pas le rejet chronique. De plus, ces drogues réduisent l'activation du système immunitaire dans sa globalité, augmentant ainsi la sensibilité des patients aux infections opportunistes et à la survenue ou la réactivation de tumeurs. Le développement de nouvelles thérapies inhibant de façon spécifique les rejets aigu et chronique avec de moindres effets secondaires est par conséquent essentiel. Notre laboratoire a développé une thérapie expérimentale innovante induisant la protection efficace et durable d'allogreffes chez la souris. Des lymphocytes T régulateurs (Treg) spécifiques pour les antigènes du donneur sont co-injectés avec une greffe de moelle osseuse dans un animal pré-conditionné assurant par la suite la pérennité d'une allogreffe de peau ou de cœur. Nous avons constaté une disparition progressive, dans le sang et les organes lymphoïdes, des Treg injectés apportant l'interrogation de la nécessité de leur persistance pour maintenir une tolérance efficace à long terme. Afin de répondre à cette question, nous avons utilisé un modèle de souris permettant la déplétion spécifique des Treg injectés. Les souris transgéniques " DEREG " expriment le récepteur à la toxine diphtérique sous le contrôle du promoteur de Foxp3 conférant aux Treg seuls une sensibilité à cette toxine. En utilisant des Treg purifiés de souris DEREG pour protéger les allogreffes de moelle osseuse, nous montrons tout d'abord que les Treg sont indispensables à l'induction de la tolérance mais pas à sa persistance. L'analyse du répertoire des lymphocytes T CD4 de l'hôte a révélé la présence d'une délétion centrale et périphérique des cellules T de l'hôte spécifiques pour des antigènes du donneur. De façon importante, nous montrons que la persistance des Treg injectés n'est pas nécessaire non plus à la maintenance des allogreffes de peau. Ceci suggère l'implication d'autres mécanismes actifs de maintien de la tolérance. Afin de tester cette dernière hypothèse, nous avons éliminé, par injection de la toxine diphtérique, les Treg injectés ainsi que les Treg de l'hôte DEREG. Alors que dans les souris ainsi traitées la greffe de moelle osseuse persiste, la greffe de peau est rapidement rejetée. Il s'avère donc que les Treg injectés aient transféré leur potentiel tolérogène aux Treg de l'hôte, maintenant ainsi la tolérance aux allogreffes de peau. En conclusion, les Treg administrés sont nécessaires à l'induction d'une protection de l'allogreffe de moelle osseuse. Des mécanismes centraux et périphériques permettent d'éliminer les cellules T de l'hôte spécifiques du donneur assurant à eux seuls la préservation de la greffe de moelle osseuse. En parallèle, les Tregs injectés transmettent leur potentiel tolérogène aux Treg de l'hôte, nécessaire au maintien de la tolérance envers une greffe de peau. L'ensemble de ces mécanismes permet une protection à long terme des allogreffes, même en l'absence de survie des Treg injectés.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Meerwijk, Joost van
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Lymphocytes T Régulateurs - Transplantation - Tolérance infectieuse
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :14 Apr 2014 10:52