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Bouquerel, Pierre. Rôle de la sphingosine kinase 1 dans la régulation de l'hypoxie intratumorale

Bouquerel, Pierre (2012). Rôle de la sphingosine kinase 1 dans la régulation de l'hypoxie intratumorale.

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Résumé en francais

L'hypoxie est une caractéristique des tumeurs solides qui contrôle la mise en place des voies de signalisation impliquées dans la néovascularisation, l'apparition de métastases, l'augmentation de la croissance tumorale et la résistance aux traitements. L'activation du facteur HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor 1) a été identifiée comme le mécanisme principal de l'adaptation au stress hypoxique. Bien que les premières études aient principalement porté sur le rôle de HIF-1, de nombreux travaux soulignent l'importance de HIF-2 dans la régulation de certains gènes et fonctions biologiques. Le facteur HIF-2, présentant une Forte homologie avec HIF-1, joue notamment un rôle clef dans la progression des cancers rénaux à cellules claires (ccRCC). Nous avons précédemment identifié la voie Sphingosine Kinase-1/ sphingosine 1-phosphate (SphK1/S1P), impliquée dans de nombreux processus dont l'angiogenèse, prolifération et la survie cellulaire, en tant que nouveau modulateur de l'activité de HIF-1. Considérant le rôle crucial de HIF-2 dans les ccRCC, il est essentiel de mieux comprendre le rôle de la SphK1 dans la régulation de HIF-2a dans ces modèles. Dans ce but, les mécanismes de régulation du taux de HIF-2a et de l'activité de HIF-2 par la SphK1 ont été étudiés. Cette étude in vitro a été réalisée in vitro dans de nombreux modèles de ccRCC possédant des profils d'expression de HIF-1a et HIF-2a différents et représentant l'ensemble des groupes retrouvés en clinique humaine (expression de HIF-1a et de HIF-2a ou de HIF-2a seul). De manière intéressante, nos résultats indiquent que la SphK1 régule le taux de HIF-2a dans les différents modèles cellulaires, dont les ccRCC. Dans toutes ces lignées l'inhibition de la SphK1 entraîne une diminution du taux de HIF-2a ainsi qu'une diminution de l'expression des gènes cibles de HIF-2. Dans les lignées de ccRCC, la SphK1 stimule la traduction de HIF-2 via l'activation des protéines mTOR et p70S6K. En amont, nous avons établi que la phospholipase D (PLD) était responsable de l'activation de la SphK1 et que l'inhibition de la PLD conduisait à une diminution de l'activité de la SphK1 et du taux de HIF-2a. De plus, l'inhibition de la formation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) bloque l'activation de la voie PLD/SphK1/HIF-2a. Nous avons ainsi identifié la voie ROS/PLD/SphK1 comme une nouvelle voie de régulation du facteur HIF-2a. Ce travail a permis d'identifier la SphK1 comme régulateur clef du facteur HIF-2 démontrant l'intérêt thérapeutique de cibler la SphK1 dans le cas des cancers où HIF-2 joue un rôle prépondérant tels que les cancers rénaux, pulmonaires et les neuroblastomes.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Cuvillier, Olivier
Ader-Perarnau, Isabelle
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Sphingolipides - Sphingosine Kinase-1 - Hypoxie - HIF-2a - Hypoxia Inducible Factor - Cancer rénal
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :14 Apr 2014 10:49