Bellot, Morgane. Caractérisation des dimères de récepteurs à l'angiotensine II AT1 et a2C-adrénergiques et conséquences fonctionnelles

Résumé en francais

Les mécanismes de sécrétion de noradrénaline (NA) via les récepteurs de l'angiotensine (AT1) et alpha2-adrénergiques (alpha2A/C-AR) restant méconnus, nous avons émis l'hypothèse de l'implication d'un dimère AT1/alpha2C. Nos résultats montrent que ces deux récepteurs interagissent directement et que la liaison l'angiotensine II (AngII) et de NA stabilisent des conformations différentes du dimère. De plus, dans des conditions mimant l'hypertension artérielle (HTA ; costimulation NA+AngII), le dimère adopte une nouvelle conformation. En utilisant une technique originale permettant de mesurer spécifiquement l'activation des voies de signalisation intracellulaires induite uniquement par le dimère AT1/alpha2C, nous avons mis en évidence que la costimulation induit l'activation par le dimère d'une nouvelle voie de signalisation faisant intervenir la voie Galphas/PKA. Enfin, nous avons étudié la relevance physiologique de cette nouvelle entité in vivo en explorant l'activité du SNA chez la souris par microneurographie. De façon étonnante, la co-injection AngII+NA engendre une augmentation de l'activité du SNS, par rapport à l'injection d'AngII seule suggérant potentiellement un rôle du dimère AT1/alpha2C dans le contrôle de l'activité du SNA. En conclusion, l'ensemble de ces travaux montrent pour la première fois l'existence du dimère AT1/alpha2C et surtout la création d'une nouvelle entité pharmacologique via un dimère. A plus long terme, le dimère AT1/alpha2C pourrait représenter une nouvelle entité pharmacologique qui modulerait de façon originale le tonus sympathique et pourrait constituer une nouvelle cible de médicaments notamment dans le cadre du traitement de l'HTA