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Smirnova, Natalia. Identification d'une nouvelle cible pour la prévention de la resténose intra-stent : la phosphoinositide 3-kinase gamma

Smirnova, Natalia (2013). Identification d'une nouvelle cible pour la prévention de la resténose intra-stent : la phosphoinositide 3-kinase gamma.

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Résumé en francais

L'angioplastie avec pose de stent est le traitement de prédilection de la plaque d'athérome symptomatique. Une complication fréquente de cette intervention est la resténose intra-stent qui mène à une nouvelle obstruction de la lumière artérielle. Cette pathologie repose sur le processus d'hyperplasie intimale, combinaison d'une inflammation locale et d'une modulation phénotypique des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi artérielle. Afin de pallier à cette pathologie, les stents ont été recouverts d'agents anti-prolifératifs. Bien qu'efficace dans la prévention de la resténose, l'utilisation de ce type de stents a été associée à une augmentation de la fréquence de thromboses à long terme, probablement en lien avec un défaut de la cicatrisation de l'endothélium. Il est donc impératif de trouver des alternatives thérapeutiques pour la prévention de la resténose intra-stent. Dans ce contexte, ce travail de thèse s'intéresse à l'isoforme gamma de la famille des phosphoinositide 3-kinases (PI3K gamma). La PI3K gamma est très exprimée dans le compartiment hématopoïétique, ce qui lui confère des rôles dans diverses pathologies inflammatoires. Elle est également présente à un plus faible niveau dans le système cardiovasculaire, dont les CML artérielles. D'abord, ce travail a contribué à montrer in vitro que la PI3K gamma, surtout connue pour ses fonctions immunes, participait à la migration des CML artérielles en aval de la chimiokine MCP-1, et indirectement en réponse au PDGF. Antérieurement, la PI3K gamma avait été identifiée au laboratoire comme un acteur déterminant dans les processus immuns de l'athérosclérose, pathologie inflammatoire de la paroi artérielle. Au vu de l'implication cruciale de MCP-1 et du PDGF, de la migration des CML, mais aussi de l'inflammation dans l'hyperplasie intimale, nous avons donc proposé la PI3K gamma comme un acteur potentiel dans cette pathologie in vivo. Ensuite, un modèle d'hyperplasie intimale murin a été adapté au laboratoire afin d'évaluer l'implication de la PI3K gamma. Elle a effectivement pu être incriminée dans ce processus via son activité inflammatoire, grâce à deux modèles d'invalidation génétique et une stratégie d'inhibition pharmacologique de la kinase. Notre travail a également contribué à la compréhension générale des mécanismes de la pathologie : nous avons en effet identifié un rôle délétère des lymphocytes T CD4+ associé à une augmentation drastique de la production de cytokines de type Th1 et Th17 dans l'artère lésée. Dans ce contexte, la PI3Kgamma est capable de moduler la réponse de type Th1. Enfin, au vu des effets secondaires des traitements actuels sur la cicatrisation endothéliale, l'impact d'une invalidation de la PI3K gamma dans ce processus a été étudié. L'absence d'activité PI3K gamma dans le compartiment hématopoïétique a permis d'accélérer la cicatrisation endothéliale. Dans ce même contexte, l'effet d'un revêtement par de nouveaux biomatériaux sur le comportement des cellules endothéliales in vitro a également été évalué, apportant des résultats prometteurs. L'ensemble de ces données désigne la PI3K gamma comme une cible thérapeutique intéressante pour la prévention de la resténose intra-stent puisque son invalidation atténue l'hyperplasie intimale tout en accélérant la cicatrisation endothéliale après une lésion artérielle

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Laffargue, Muriel
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), INSERM UMR 1048
Mots-clés libres :Hyperplasie intimale - Phosphoinositide 3-kinase gamma - Lymphocytes T
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Apr 2014 15:36