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Yuan, Ling Li. Les kinases Pim phosphorylent Chk1 et régulent ses fonctions dans les leucémies aiguës myéloïdes

Yuan, Ling Li (2013). Les kinases Pim phosphorylent Chk1 et régulent ses fonctions dans les leucémies aiguës myéloïdes.

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Résumé en francais

La kinase Chk1 est un régulateur central des points de contrôles du cycle cellulaire qui sont importants pour maintenir la stabilité génétique. La phosphorylation par Akt sur la Ser280 entraîne la rétention cytoplasmique et l'inactivation de la kinase Chk1, ce qui conduit à l'instabilité génétique des cellules PTEN-/-. Dans les cellules de leucémies aiguës myéloïdes portant la mutation Flt3-ITD, nous avons observé des taux élevés de phosphorylation de Chk1 sur la Ser280. De plus, cette phosphorylation est dépendante de l'activité de Flt3-ITD. Des inhibiteurs pharmacologiques et d'interférence ARN ont permis d'identifier les protéines Pim1/2, et non Akt, comme effecteurs de cette phosphorylation dans ces cellules. Pim1 phosphoryle Chk1 in vitro sur sa Ser280, et l'expression ectopique de Pim1/2 induit la phosphorylation de Chk1. La phosphorylation sur la Ser280 ne modifie pas la localisation de Chk1, mais facilite ses fonctions sur le cycle cellulaire et la résistance des cellules leucémiques. En utilisant des inhibiteurs de Flt3, Pim ou Chk1, nous avons observé une synergie avec des agents génotoxiques (apoptose), permettant aux cellules d'échapper à l'arrêt G2/M induit par l'étoposide. Nous montrons également que les phosphorylations de Cdc25C sur la Ser216 et de l'histone H3 sur la Thr11, toutes deux dépendantes de Chk1, sont diminuées après inhibition de Flt3 et exposition à des agents génotoxiques. En réponse aux dommages à l'ADN, l'expression ectopique de Chk1 restaure la résistance des cellules Flt3-ITD et maintient la phosphorylation de l'histone H3, au contraire du mutant non-phosphorylable Ser280Ala. Enfin, nos études sur des cellules leucémiques primaires de patients confirment que la phosphorylation de Chk1 sur la Ser280 est dépendante des kinases Flt3 et Pim. Ces résultats mettent en évidence une nouvelle voie impliquée dans la résistance des cellules leucémiques Flt3-ITD aux agents génotoxiques, et montrent pour la première fois la régulation de la phosphorylation de Chk1 sur sa Ser280 dans les hémopathies myéloïdes

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Manenti, Stéphane
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT), UMR 1037
Mots-clés libres :Leucémies aiguës myéloïdes - Points de contrôles - Pim - Chk1 - Flt3-ITD
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :23 May 2014 14:29