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Pedros, Christophe. Vav1 et Themis contrôlent la susceptibilité aux pathologies inflammatoires en modulant les fonctions lymphocytaires T

Pedros, Christophe (2013). Vav1 et Themis contrôlent la susceptibilité aux pathologies inflammatoires en modulant les fonctions lymphocytaires T.

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Résumé en francais

Les voies de signalisation induites par l'engagement du récepteur (TCR) des lymphocytes T (LT) jouent un rôle clef dans le maintien de l'homéostasie du système immunitaire. Mon travail de thèse a eu pour objectif l'identification de facteurs génétiques influençant la susceptibilité à certaines maladies impliquant une dérégulation du système immunitaire. Ce travail a permis de révéler l'implication de deux molécules de signalisation proximale du TCR, Vav1 et Themis, dans le contrôle des fonctions lymphocytaires T CD4. Par l'utilisation de lignées congéniques, nous avons identifié chez le rat un intervalle de 117-kb sur le chromosome 9 qui contrôle la susceptibilité opposée des rats BN et LEW aux désordres immunologiques induits par les sels d'or et de mercure. Nous avons mis en évidence que cet intervalle contrôle la polarisation des LT CD4 effecteurs in vitro et leur capacité à déclencher ces troubles auto-immuns in vivo. Au sein de la région identifiée, le polymorphisme R63W du gène de signalisation du TCR Vav1 est un candidat majeur. En effet, nous avons montré que ce polymorphisme influence les fonctions enzymatiques et adaptatrices de Vav1. En parallèle, l'étude d'une mutation spontanée a permis la découverte du rôle de Themis dans le développement thymique des LT et les fonctions suppressives des LT régulateurs (Tregs). La déficience pour Themis chez le rat BN entraîne le développement spontané d'une maladie inflammatoire des intestins associée à un défaut fonctionnel des Tregs. A l'inverse, les Tregs des rats LEW déficients pour Themis sont fonctionnels et ces animaux ne développent aucune pathologie spontanée. L'emploi de lignées congéniques de fond génétique BN exprimant l'un ou l'autre des variants de Vav1, nous a permis de révéler que le polymorphisme de Vav1 est responsable du défaut fonctionnel des Tregs chez les rats BN déficients pour Themis. Ainsi, ce travail a révélé une coopération entre ces deux molécules, impliquées au sein du même signalosome et d'identifier l'importance de l'intégrité du signalosome Themis / Vav1 dans le contrôle des fonctions lymphocytaires T et de l'homéostasie du système immunitaire. Récemment, Themis et Vav1 ont été identifiés comme gènes candidats responsables du développement de pathologies humaines médiées par le système immunitaire. Il est donc important de disséquer les mécanismes moléculaires par lesquels Vav1 et Themis contrôlent les fonctions lymphocytaires. Ceci pourrait aboutir à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour les maladies impliquant une dérégulation du système immunitaire.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Saoudi, Abdelhadi
Fournié, Gilbert
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (CPTP), UMR 1043
Mots-clés libres :Vav1 - Themis - Lymphocytes T régulateurs - TCR - Pathologie inflammatoire - Génétique
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :02 Jun 2014 10:37